Invasive livmoderhalskræftformer har normalt en lang fase af præinvasiv sygdom forud for deres udvikling. Denne er mikroskopisk karakteriseret som et spektrum af hændelser, der udvikler sig fra celleatypi til forskellige grader af dysplasi eller cervikal intraepithelial neoplasi (CIN), inden den udvikler sig til invasivt karcinom. Et godt kendskab til ætiologi, patofysiologi og CIN’s naturlige historie giver et solidt grundlag både for visuel testning og for kolposkopisk diagnose og forståelse af principperne for behandling af disse læsioner. I dette kapitel beskrives udviklingen af klassifikationssystemerne for forstadier til pladecellecancer i livmoderhalsen, det cytologiske og histologiske grundlag for deres diagnose samt deres naturlige historie med hensyn til regression, persistens og progressionsrater. Den beskriver også de prækancerøse læsioner, der opstår i det cervikale kolumnaepitel, som almindeligvis kaldes kirtellæsioner.
Begrebet om forstadier til livmoderhalskræft går tilbage til slutningen af det nittende århundrede, hvor områder med ikke-invasive atypiske epithelforandringer blev genkendt i vævsprøver, der støder op til invasive kræftformer ( William, 1888). Udtrykket carcinoma in situ (CIS) blev indført i 1932 for at betegne de læsioner, hvor de udifferentierede kræftceller involverede epithelets fulde tykkelse, uden at basalmembranen blev brudt op ( Broders, 1932). Der blev efterfølgende rapporteret om en sammenhæng mellem CIS og invasiv livmoderhalskræft. Udtrykket dysplasi blev indført i slutningen af 1950’erne for at betegne den cervikale epithelatypi, der ligger mellem det normale epitel og CIS ( Reagan et al., 19.3). Dysplasi blev yderligere kategoriseret i tre grupper – mild, moderat og svær – afhængigt af graden af involvering af epitheltykkelsen af de atypiske celler. Efterfølgende blev livmoderhalsens prækancerøse læsioner i mange år rapporteret ved hjælp af kategorierne dysplasi og CIS, og de anvendes stadig i vid udstrækning i mange udviklingslande.
Et klassifikationssystem med separate klasser for dysplasi og CIS blev i stigende grad opfattet som en arbitrær konfiguration, baseret på resultaterne fra en række opfølgningsundersøgelser af kvinder med sådanne læsioner. Det blev observeret, at nogle tilfælde af dysplasi gik tilbage, nogle blev ved, og andre udviklede sig til CIS. Der blev konstateret en direkte sammenhæng med progression og histologisk grad. Disse observationer førte til idéen om en enkelt, kontinuerlig sygdomsproces, hvor normalt epithel udvikler sig til epithelprækursorlæsioner og videre til invasiv cancer. På grundlag af ovenstående observationer blev begrebet cervikal intraepithelial neoplasi (CIN) indført i 1968 for at betegne hele rækken af celleatypier begrænset til epitelet. CIN blev inddelt i grad 1, 2 og 3 ( Richart 1968). CIN 1 svarede til mild dysplasi, CIN 2 til moderat dysplasi, og CIN 3 svarede til både svær dysplasi og CIS.
I 1980’erne blev de patologiske forandringer som koilocytisk eller kondylomatøs atypi i forbindelse med human papillomavirus (HPV) infektion i stigende grad anerkendt. Koilocytter er atypiske celler med en perinukleær kavitation eller halo i cytoplasmaet, der indikerer de cytopatiske ændringer som følge af HPV-infektion. Dette førte til udviklingen af et forenklet histologisk system med to grader. I 1990 blev der således foreslået en histopatologisk terminologi baseret på to sygdomsgrader: CIN af lav grad, der omfatter de abnormiteter, der er forenelige med koilocytisk atypi og CIN 1-læsioner, og CIN af høj grad, der omfatter CIN 2 og 3. De højgradige læsioner blev anset for at være egentlige forstadier til invasiv cancer ( Richart 1990).
I 1988 indkaldte det amerikanske National Cancer Institute til en workshop for at foreslå en ny ordning for rapportering af cervikal cytologiresultater ( NCI workshop report, 1989; Solomon, 1989; Kurman et al., 1991). Anbefalingerne fra denne workshop og den efterfølgende revision på en anden workshop, der blev afholdt i 1991, blev kendt som Bethesda-systemet (TBS) ( NCI workshop-rapport, 1992). Det vigtigste træk ved TBS var indførelsen af begrebet squamous intraepithelial lesion (SIL) og en to-gradsordning bestående af low-grade (LSIL) og high-grade (HSIL) læsioner. TBS-klassifikationen kombinerer flade kondylomatøse (HPV) forandringer og lavgrads CIN (CIN 1) i LSIL, mens HSIL omfatter mere avancerede CIN såsom CIN 2 og 3. Udtrykket læsion blev anvendt for at understrege, at enhver af de morfologiske ændringer, som en diagnose er baseret på, ikke nødvendigvis identificerer en neoplastisk proces. Selv om TBS er beregnet til cytologisk rapportering, anvendes den også til at rapportere histopatologiske fund. TBS anvendes fortrinsvis i Nordamerika. Sammenhængen mellem dysplasi/carcinoma in situ-terminologien og de forskellige grader af CIN samt TBS er angivet i tabel 2.1. Vi anvender CIN-terminologien, når vi i denne håndbog diskuterer de forskellige grader af prækancerøse læsioner af squamøse læsioner i livmoderhalsen.
TBS blev revurderet og revideret på en workshop i 2001, der blev indkaldt af National Cancer Institute, USA, og som blev samsponsoreret af 44 faglige selskaber, der repræsenterer mere end 20 lande ( Solomon et al., 2002). Rapporteringskategorierne i henhold til Bethesda-systemet fra 2001 er opsummeret i tabel 2.2.