Der er ingen kendt definitiv enkeltmekanisme, der forårsager kolpocefali. Forskerne mener dog, at der er mange mulige årsager til kolpocefali. Det er et almindeligt symptom på andre neurologiske lidelser hos nyfødte, kan være forårsaget som følge af shuntbehandling af hydrocephalus, udviklingsforstyrrelser hos for tidligt fødte børn, på grund af intrauterine forstyrrelser under graviditeten, genetiske lidelser, underudvikling eller mangel på hvidt stof i hjernebarken og udsættelse af moderen og det udviklende foster for medicin, infektioner, stråling eller giftige stoffer. Det er også normalt mere almindeligt hos for tidligt fødte børn end hos fuldfødte børn, især hos børn, der er født med hypoxi eller umodne lunger.
Nogle af de sygdomme i centralnervesystemet, som er forbundet med kolpocefali, er som følger:
- polymikrogyria
- Periventricular leukomalacia (PVL)
- intraventrikulær blødning
- Hydrocephalus
- schizencephali
- mikrogyria
- mikrocephali
- Pierre-Robins syndrom
- Neurofibromatose
Ofte opstår kolpocefali som følge af hydrocephalus. Hydrocephalus er en ophobning af cerebrospinalvæske (CSF) i ventriklerne eller i subarachnoidalrummet over hjernen. Det øgede tryk som følge af denne tilstand udvider occipitalhornene og forårsager kolpocefali.
Den mest almindeligt accepterede teori er den om neuronale migrationsforstyrrelser, der opstår i løbet af den anden til femte måned af fosterlivet. Neuronale migrationsforstyrrelser er forårsaget af unormal migration, proliferation og organisering af neuroner under den tidlige hjerneudvikling. I løbet af den syvende svangerskabsuge begynder neuroner at proliferere i den germinale matrix, som er placeret i det subependymale lag af væggene i de laterale ventrikler. I løbet af den ottende svangerskabsuge begynder neuronerne derefter at vandre fra den germinale zone til cortex langs specialiserede radiale gliafibre. Derefter organiserer neuronerne sig i lag og danner synaptiske kontakter med andre neuroner, der findes i cortex. Under normale forhold vandrer de neuroner, der danner et kimlag omkring ventriklerne, til hjernens overflade og danner hjernebarken og de basale ganglier. Hvis denne proces er unormal eller forstyrret, kan det resultere i en udvidelse af de occipitale horn i de laterale ventrikler. Almindelige prænatale forstyrrelser, der har vist sig at forstyrre den neuronale migrationsproces, omfatter følgende:
- afbrydelse af orale præventionsmidler
- eksponering for alkohol
- intrauterin underernæring
- intrauterine infektioner som toxoplasmose
- mødrenes indtagelse af lægemidler i den tidlige graviditet som f.eks. kortikosteroider, salbutamol og theophyllin
Forskerne mener også, at disse faktorer kan forårsage ødelæggelse af neurale elementer, der tidligere er blevet dannet normalt.
Det foreslås, at underudviklingen eller manglen på hvidt stof hos fosteret under udvikling kan være en årsag til kolpocefali. Den delvise eller fuldstændige mangel på hvidt stof, også kendt som agenesi af corpus callosum, resulterer i anatomiske misdannelser, der kan føre til kolpocefali. Dette begynder at opstå omkring midten af den anden måned til den femte måned af graviditeten. De laterale ventrikler dannes som store hulrum i den telencephale vesikel. Størrelsen af ventriklerne mindskes i den normale udvikling efter dannelsen af Foramen of Magendie, som dekomprimerer de ventrikulære hulrum. Myelinisering af ventrikulære vægge og associationsfibre fra corpus callosum og calcarine fissur er med til at forme de occipitale horn. I tilfælde, hvor denne udviklingsproces er afbrudt, er occipitalhornene uforholdsmæssigt forstørrede.
Kolpocefali er blevet associeret med kromosomale abnormiteter såsom trisomi 8 mosaik og trisomi 9 mosaik. Der findes også nogle få rapporter om genetisk overført kolpocefali i litteraturen. Nogle af disse vedrører to søskende, monozygote tvillinger og ikke-identiske tvillinger. Forfatterne foreslår en genetisk oprindelse med en autosomal eller X-bunden recessiv arvelighed snarere end at skyldes tidlige prænatale forstyrrelser.