Koronararteriespasmer: Ny indsigt

Abstract

Koronararteriespasme (CAS) defineret ved en alvorlig reversibel diffus eller fokal vasokonstriktion er den mest almindelige diagnose blandt INOCA-patienter (iskæmi uden obstruktiv koronararteriesygdom), uanset race, genetiske og geografiske variationer. Prævalensen af CAS har imidlertid tendens til at falde i korrelation med den stigende brug af lægemidler såsom calciumkanalblokkere, angiotensinkonverteringsenzymhæmmere og statiner, den kontrollerende håndtering af aterosklerotiske risikofaktorer og den mindskede vane med at udføre en funktionel reaktivitetstest i meget aktive hjertekateteriseringscentre. Et bredt spektrum af kliniske manifestationer fra tavs sygdom til pludselig hjertedød blev tilskrevet denne komplekse enhed med uklar patofysiologi. Flere mekanismer som f.eks. det autonome nervesystem, endotheldysfunktion, kronisk inflammation, oxidativ stress og hyperkontraktilitet i glat muskulatur er involveret. Uanset de begrænsede fordele, som de nyligt fremkomne billeddannelsesmodaliteter for hjertet giver, er den provokerende test fortsat hjørnestenen i det diagnostiske værktøj for CAS. Den gør det muligt at reproducere CAS og at vurdere reaktiviteten over for nitrater. Forskellige invasive og ikke-invasive terapeutiske metoder er godkendt til behandling af CAS. Langtidsvirkende ikke-dihydropyridin-kalciumkanalblokkere anbefales som førstevalgsterapi. Invasive strategier som PCI (perkutan koronar intervention) og CABG (koronar bypass-transplantation) har vist sig at være fordelagtige i forbindelse med CAS med betydelige aterosklerotiske læsioner. Der foreslås kombinationsbehandlinger til refraktære tilfælde.

1. Introduktion

Koronararteriespasme (CAS), som er en reversibel vasokonstriktion drevet af en spontan hyperkontraktilitet i den glatte vaskulære muskulatur og hypertonicitet i karvæggen, der forsnævrer lumenet i normale eller aterosklerotiske koronararterier, hvilket kompromitterer myokardieblodgennemstrømningen, er for nylig anerkendt under kapitlet myokardieinfarkt med ikke-obstruktive koronararterier (MINOCA) . Flere funktioner blev tilskrevet denne komplekse iskæmiske enhed i tidens løb passerer af “En variant form af angina pectoris eller variant angina” , “variant af varianten” , “koronar vasospastisk angina” , “en falsk-positiv STEMI” , og “glemt koronar lidelse” .

Begrebet CAS blev først postuleret af Prinzmetal et al. ved at beskrive en ikke-anstrengt angina, der opstår i hvile eller under almindelige daglige aktiviteter , som ikke kunne forklares ved en stigning i myokardiets iltbehov i modsætning til Heberdens klassiske angina, der fremkaldes af en følelsesmæssig eller fysisk stress og lindres ved ophør med motion eller nitrater . De foreslog således en underliggende skyldig vasospasme, der reducerer blodforsyningen til et lokaliseret myokardieområde, hvilket forklarer de bemærkelsesværdige ledsagede elektriske ændringer såsom forbigående ST-segmentforhøjelse eller depression i de tilsvarende afledninger .

Nu er hypotesen om koronarspasmer blevet bekræftet og påvist i flere eksperimentelle undersøgelser, især efter indførelsen af enten den provokerende test, der fremkalder vasospasmer, eller koronarangiografi, der viser spasmer i den epikardiale koronararterie hos patienter med vasospastisk angina pectoris . Som følge heraf fik CAS en væsentlig medvirkende rolle i patofysiologien ved iskæmisk hjertesygdom. Denne artikel er en opdatering gennemgang af CAS, fremhæver den ukendte subkliniske enhed kendt som “Kounis syndrom” og den seneste udvikling i de diagnostiske modaliteter såsom CMRI, IVUS og OCT.

2. Epidemiologi

CAS prævalens varierer meget blandt racer og mellem lande, men det er fortsat den vigtigste årsag til iskæmisk hjertesygdom med ikkeobstruktive koronarlæsioner . Den blev anslået til 50 % hos patienter, der præsenterer angina pectoris, og 57 % hos dem, der præsenterer ACS . Faktisk er CAS mere almindelig hos mænd end kvinder , personer i alderen 40-70 år og mere hos japanere (24,3 %) efterfulgt af taiwanesere (19,3 %) og kaukasiske (7,5 %) befolkninger . Den udbredte brug af calciumkanalblokkere, statiner, angiotensin II-receptorblokkere og konverterende enzymhæmmere, oplysningskampagner om rygning og lægers faldende tendens til at udføre koronar vasoreaktivitetstest bidrager til en reduktion i CAS-prævalensen, især i Japan .

3. Kliniske træk

3.1. Symptomer og EKG

Længden af CAS-episoden er vigtig med hensyn til den store varians af kliniske manifestationer fra den asymptomatiske hændelse til de forskellige aspekter af ACS (ustabil angina pectoris, NSTEMI og STEMI) og pludselig hjertedød . Ikke desto mindre er tavs iskæmi, der ofte findes i forbindelse med en kort episode af CAS, dobbelt så udbredt som angina pectoris og brystsmerter, som anses for at være det mest almindelige træk i forbindelse med CAS . Derfor fremskynder et langvarigt CAS udviklingen af åreforkalkning og udløser trombedannelse ved aktivering af blodpladerne . I modsætning til vasovagale symptomer som kvalme, opkastning og koldsved forekommer den cirkadiske variabilitet, der er karakteristisk for CAS, regelmæssigt i hvile og tidligt om morgenen mellem midnat og kl. 5 om morgenen og især under udførelse af lette øvelser . Dette menes at være et resultat af det autonome nervesystem, der er involveret i CAS’ patofysiologi . Endvidere forekommer en forbigående forhøjelse af ST-segmentet sjældnere end den depression af ST-segmentet, der normalt ledsager en spasme i en lille koronararterie, en ikke-diffus eller ikke-svær spasme i en større koronararterie og en spasme i en større okkluderet koronararterie, der forsynes af kollateraler, som genoptager de vigtigste elektrokardiografiske ændringer, der afslører CAS . Der kunne også observeres forskellige typer af ventrikulære og supraventrikulære arytmier .

3.2. Kounis syndrom

Kounis syndrom er en ukendt form for CAS, der optræder i en specifik situation, der er karakteriseret ved samtidig forekomst af ACS og overfølsomhedsreaktion. Det er kendt som “allergisk angina” eller “allergisk myokardieinfarkt” . CAS udgør den centrale komponent i fysiopatologien i de forskellige former for Kounis syndrom, især type 1 og 2, som differentieres efter koronarangiografi. Type 1 er en ren spasme, der involverer en normal koronararterie, mens type 2 er en spasme, der opstår på en aterosklerotisk koronararterie og forårsager plakruptur. Varianter af inflammatoriske mediatorer såsom histaminer og leukotriener, der udskilles massivt i den perifere cirkulation under en overfølsomhedsreaktion, udløser CAS via deres virkninger på den glatte muskulatur i koronarkarrene . Da Kounis syndrom er lidet kendt blandt læger, henleder vi opmærksomheden på denne kliniske form for CAS gennem denne gennemgang, idet vi ved, at en tidlig passende tilgang i sidste ende er nødvendig for at undgå udvikling til en kritisk klinisk situation.

4. Risikofaktorer og udløsende faktorer

4.1. Risikofaktorer

De vigtigste risikofaktorer for CAS er alder, rygning, hypertension, LDL-kolesterol, diabetes mellitus og Hs-CRP . Desuden har rygning en stor indvirkning på CAS hos mandlige køn , yngre personer og den japanske befolkning i modsætning til kvindelige køn, ældre personer og den kaukasiske befolkning. Sameksistensen af flere risikofaktorer forstærker deres virkninger med hensyn til at fremkalde CAS, hvilket i sig selv kan opretholde CAS og føre til en ond cirkel . Diabetes mellitus er imidlertid mere potent til at udløse CAS for kvinder med lavere Hs-CRP-niveau sammenlignet med kvinder med højere Hs-CRP-niveau .

4.2. Udløsende faktorer

En langvarig psykisk stress , en let motion især tidligt om morgenen , kuldeeksponering , hyperventilation , magnesiummangel , valsalva-manøvre , alkoholforbrug , kokainforbrug , farmakologiske sympatomimetiske eller parasympatomimetiske eller betablokkerende eller antikolinesterase midler , forbrug af phentermin , og aktivering af blodpladerne via vasokonstriktionsmidler (tromboxan og serotonin) kan fremskynde CAS. Ligeledes kan et indtag af alkohol efter en stressende begivenhed fremkalde CAS inden for flere timer .

5. Patofysiologi

Den nøjagtige patofysiologi ved CAS er ikke klart forstået. CAS-fænomenet er imidlertid multifaktorielt og involverer det autonome nervesystem, endotheldysfunktion, inflammation, oxidativ stress, glat muskelhyperreaktivitet, aterosklerose, trombose og genetisk prædisponering (tabel 1).

5.1. Autonomt nervesystem

Den komplekse relation mellem CAS og det autonome nervesystem illustreres via bidraget fra dets to komponenter: det sympatiske og det parasympatiske nervesystem . Det parasympatiske nervesystems rolle understøttes af den hyppige forekomst af CAS ved midnat eller i hvile, der korrelerer med den højeste vagale aktivitet, og af acetylcholins evne til at fremkalde CAS . Som sådan er de øgede niveauer af katekolaminer efter en iskæmisk episode af CAS og forekomsten af CAS om natten under den hurtige øjenbevægelsesfase i søvnen præget af en reduktion af den vagale tone og øget adrenergisk aktivitet, hvilket øger bidraget fra det sympatiske nervesystem . Faktisk er alfa-blokkere ikke effektive til at kontrollere CAS-symptomer . På den anden side fremmer ikke-selektive beta-1 adrenorecptorblokkere som f.eks. propranolol CAS i modsætning til selektive blokkere som f.eks. atenololol .

5.2. Endotheldysfunktion

Den nitrogenoxid (NO), der produceres af et normalt funktionelt endothel, forbedrer vasodilatation via undertrykkelse af frigivelse af vasokonstriktorer agenter såsom angiotensin II og endothel I . Derfor forklarer manglen på NO på grund af dysfunktionel endothelial nitrogenoxidsyntase, at forskellige endotheliumafhængige vasodilatatorer såsom ergonovin, histamin, acetylcholin og serotonin, som formodes at inducere koronar vasodilatation, fremkalder vasokonstriktion hos patienter med CAS . Det forklarer også den høje følsomhed af vasospastisk angina pectoris over for nitrat, som er en uafhængig vasodilator for endothelium . I mellemtiden er endotheldysfunktion, der kan prædisponere for CAS, ikke til stede i alle tilfælde.

5.3. Kronisk betændelse

Sammenhængen mellem inflammation og CAS blev først beskrevet af Lewis et al. i en caserapport om variant angina og pericarditis . Et forhøjet niveau af Hs-CRP, monocyt- og WBC-tal, interleukin-6 og adhæsionsproteiner, der blev fundet hos CAS-patienter, er de skyldige, der bidrager til den inflammatoriske mekanisme . Denne korrelation blev observeret; f.eks. udløser indgift af interleukin-B CAS . Desuden er kronisk rygning forbundet med kronisk inflammation, som er den vigtigste risikofaktor for CAS . Nyligt offentliggjorte undersøgelser tyder på den inflammatoriske indskrivning af koronarvævets adventitia og fedtvæv .

5.4. Oxidativ stress

Syrefrie radikaler stimulerer vasokonstriktion og endothelskader via nedbrydning af nitrogenoxid frigivet af endothelceller . Det forhøjede niveau af thioredoxin, en markør for iltreaktive stoffer , i kombination med et reduceret niveau af antioxidanter såsom C- og E-vitamin understøtter den rolle, som oxidativt stress spiller i CAS, der omhandler det direkte bidrag af endotheldysfunktion i koronar spastisk angina .

5.5. Glatmuskelhyperkontraktilitet

Fosforylering og defosforylering af den lette myosinkæde (MLC) regulerer den koronar glatte muskels reaktivitet . I CAS sensibiliserer den øgede aktivitet af Rho-kinase vaskulære glatte celler for Ca +, der øger MLC-fosforyleringen, hvilket fremmer vasokonstriktion . På samme måde er flere veje involveret i koronar glatte muskelcellers hyperkontraktilitet, såsom nitrogenoxid , phospholipase C og KATP-kanaler .

5.6. Aterosklerose og trombose

CAS og aterosklerose er to forskellige kliniske enheder, der har fælles risikofaktorer som f.eks. mandligt køn, rygning, forhøjet Hs-CRP, dyslipidæmi og diabetes mellitus . Begge enheder kan eksistere samtidig, og udviklingen af den ene påvirker udviklingen af den anden . I nyere undersøgelser er det vist, at stent angioplastik af koronarlæsioner ikke påvirker tilbagefaldet af CAS, der kan forekomme i de distale dele af læsionerne . I sammenligning med åreforkalkning har prævalensen af CAS tendens til at falde med alderen . Det er også velkendt, at et langvarigt CAS udløser trombusdannelse gennem trombocytaktivering og udskillelse af mediatorer som fibrinopeptid A, der stiger efter en CAS-hændelse .

5.7. Genetik

Genetiske polymorfismer eller mutationer, der koder for angiotensinkonverterende enzym , paraoxonase I , adrenerge receptorer , inflammatoriske mediatorer , endothelial nitrogenoxidsyntase og serotoninerge receptorer, spiller en rolle i patogenesen for CAS. Undersøgelser identificerede nogle modtagelige gener som f.eks. de gener, der koder for NADH/NADPH-oxidase hos mænd , interleukin-6 og stromelysin-1 hos kvinder , e-NOS hos kaukasiske og mest hos asiatiske befolkninger og ALDH-aktivitet (aldehyddehydrogenase) . ALDH2-mangel, der er mest almindelig i den østasiatiske befolkning, er stærkt forbundet med CAS , med en øget effekt som følge af samtidig forekomst af rygning og/eller alkohol . Endvidere blev der fundet en stærk sammenhæng mellem iskæmisk hjertesygdom og ALDH2 som en stærk indikator for myokardieiskæmiske anfald og som en prædiktor for lavere følsomhed over for nitratadministration . I sidste ende overvejer vi i forbindelse med genpolymorfismer eller mutationer en miljømæssig indvirkning, mens der ikke er blevet identificeret nogen rolle for en familiehistorie.

5.8. Mikrovaskulær dysfunktion

Den bidragende rolle af mikrovaskulær dysfunktion i patofysiologien af INOCA er en aktuel tendens inden for kardiologi. Kvindeligt køn, lavt BMI (body mass index), nedsat adenosintrifosfatinduceret koronar flowreserve (ATP-CFR), grænseværdi for diastolisk til systolisk hastighedsforhold (DSVR) og mindre iskæmiske EKG-fund i hvile er de identificerede prædiktorer for mikrovaskulær CAS . Mikrovaskulær dysfunktion er karakteriseret ved en reduktion i mikrovaskulær vægrespons på vasodilatatorer sammen med hyperreaktivitet over for vasokonstriktorer. Desuden blev der påvist en betydelig sameksistens af endotel dysfunktion i de systemiske perifere arterioler og i den koronare mikrocirkulation i vasospastisk angina.

6. Diagnose

Den mest pålidelige metode til diagnosticering af CAS er provokationstest som supplement til koronarangiografi med flere tærskler for reduktion af vaskulært lumen på mere end 50 %, 70 %, 75 % og 90 % eller enhver luminal reduktion i forbindelse med angina og/eller iskæmiske elektrokardiografiske ændringer. Funktionelle test, herunder intrakoronar injektion af ergonovin eller acetylcholin, er de mest almindeligt anvendte, mens intravenøs administration er blevet opgivet på grund af alvorlige bivirkninger . Figur 1 viser en positiv og reversibel provokativ test med subokklusion af LAD. Intrakoronar provokativ test kan også føre til komplikationer, især når den udføres i flere kar, herunder angina pectoris, dyspnø, opkastning og arytmier . Den bør ikke udføres hos gravide kvinder og hos patienter med svær hypertension, betydelig venstre hovedstenose, fremskreden hjertesvigt og svær aortastenose . Et falsk negativt resultat er muligt i tilfælde af lav sygdomsaktivitet . Desuden testes den vaskulære reaktivitet over for nitroglycerinadministration ved hjælp af spasmeprovokationstest . Ohba et al. diagnosticerede mikrovaskulær CAS ved at påvise en stigning i laktatproduktionsniveauet i koronarcirkulationen og et samtidigt fald i koronar blodgennemstrømning . Disse foranstaltninger blev udført på patienter, der præsenterede sig for angina pectoris uden obstruktiv koronararteriesygdom, hos hvem den intrakoronære acetylcholin-provokationstest ikke viste angiografisk epikardiel koronar spasme.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

De nuværende modaliteter for koronar billeddannelse påviser CAS-specifikke fund. F.eks. giver intravaskulær ultralydsundersøgelse (IVUS) fingerpeg til at skelne vasospastisk angina fra ikkevasospastisk angina. Den identificerer et lille læsionssted plakvolumen og -byrde og en diffus koronar intimal fortykkelse, der afspejler intimal hyperplasi i vasospastisk angina, samt forskellige plakkomponenter, der fremtræder som hypoekkoisk, mindre kalcificeret og fibrøst dominerende plak . IVUS-undersøgelser bidrager derfor til at forstå patofysiologien ved CAS. IVUS påviser tilstedeværelsen af okkulte aterosklerotiske læsioner på stedet for fokal koronararteriespasme, selv når der ikke er angiografisk sygdom . Dette resultat bekræfter hypotesen om, at CAS skyldes lokal hyperkontraktilitet som følge af vasokonstriktorisk stimulus på minimal aterosklerotisk sygdom. Ikke desto mindre viser optisk kohærenstomografi (OCT) strukturelle ændringer af kranspulsårerne hos patienter med CAS. I spastiske koronarier finder vi en reduceret medial tykkelsesreaktivitet og en øget medial areal og tykkelse i sammenligning med normale koronarier . Også nogle relevante fund afsløres af OCT som f.eks. tilstedeværelsen af erosion på koronar spasmestedet i en tredjedel af tilfældene og tilstedeværelsen af luminal uregelmæssigheder i to tredjedele af tilfældene, hvilket tyder på den rolle, som trombocythæmmende behandling spiller i vasospastisk angina .

For øjeblikket er kardiel magnetisk resonansafbildning (CMRI) guldstandarden, da den er sikker og ikke-invasiv til vurdering af MINOCA-patienter , men dens rolle er fortsat kontroversiel i vasospastisk angina . Nyere undersøgelser tyder imidlertid på, at en reduceret myokardisk blodgennemstrømning eller asynkronisme i myokardisk perfusion, der skitseres ved CMRI, indikerer CAS . Fordelen ved at udføre CMRI hos MINOCA-patienter er at udelukke andre potentielle differentialdiagnoser som takotsubo og myokarditis og derefter favorisere et CAS-anfald .

7. Behandling

Sublingual nitrat er fortsat den vigtigste behandling til at lindre akutte anfald af CAS . Rygestop, kontrol af risikofaktorer og undgåelse af fremskyndelsesfaktorer anbefales for at forebygge CAS-recidiv, især i aterosklerotiske tilfælde . Den første terapeutiske tilgang er baseret på langtidsvirkende calciumkanalblokkere (CCB’er), der fortrinsvis tages om natten på grund af den cirkadiske variabilitet af CAS . Benidipin havde vist en bedre prognostisk profil sammenlignet med andre CCB’er . Der er imidlertid observeret en næsten fuldstændig reduktion af CAS-recidiv med ikke-dihydropyridine CCB’er (f.eks. diltiazem og verapamil) snarere end dihydropyridine CCB’er . Blokering af calciumstrømmen ind i koronararteriernes glatte muskulatur og stimulering af nitratproduktionen til NO resulterer i vaskulær vasodilatation. Der er ikke påvist nogen signifikant forskel mellem brugen af CCB’er eller nitrat med hensyn til at reducere CAS-recidiv . Kombinationen af dihydropyridine og ikke-dihydropyridine CCB’er kan anvendes ved alvorlige symptomer . Desuden virker CCB’er på potentielle CAS-komplikationer som f.eks. atrioventrikulær blok, der udgør en uafhængig overlevelsesprædiktor . Medmindre det er effektivt, anbefales regelmæssig brug af nitrater ikke på grund af lægemiddelrelaterede problemer . Nicorandil, en kalium- og nitratkanalaktivator, anbefales ved CAS, der er refraktær over for CCB’er og nitrat . Det er værd at nævne, at betablokkere forværrer CAS ved at forstærke et vasokonstriktivt respons bortset fra nebivolol, som adskiller sig fra andre betablokkere ved sin høje beta-1-selektivitet og sin evne til at producere NO, der fremmer vasodilatation . Generelt har undersøgelser dokumenteret en positiv rolle for statiner med hensyn til at undertrykke CAS-episoden og mindske risikoen for tilbagefald via en forbedring af endotelfunktionen . Desuden er indgivelse af magnesium og antioxidanter såsom C- og E-vitamin nyttige i forbindelse med behandling af CAS . Aspirin spiller en kontroversiel rolle: små doser resulterer i vasodilatation via hæmning af thromboxan A2, mens store doser resulterer i vasokonstriktion via blokering af prostacyclinproduktionen .

Der er foreslået flere invasive tilgange til lægemiddelrefraktær CAS . Gennemførligheden og succesraten for koronar bypass-transplantation overvejes i henhold til de underliggende karakteristika for CAS, da et fokalt, ikke-diffust aterosklerotisk sted for CAS er en væsentlig determinant . På den anden side anbefales stent angioplastik kun hos patienter med CAS og betydelig stenose, fordi effektiviteten af koronar stenting til forebyggelse af vasospastisk angina er uklar hos patienter med ikke-obstruktive læsioner, idet det erkendes, at der blev observeret tilbagefald af CAS på stentstedet distalt efter indgrebet .

Endeligt blev indikationen for sympatektomi eller implanterbar hjertedefibrillator begrænset til livstruende situationer defineret ved overlevende hjertestop og episoder af ventrikulær arytmi . På trods af at CAS kan føre til dødelige arytmier, er ICD-indikationen fortsat uklar og er baseret på den enkelte sagssituation ud over lægernes erfaring. Der findes til dato ingen anbefalinger om ICD-implantation i primær forebyggelse for CAS-patienter. I sekundær forebyggelse viser den nuværende dokumentation, at ICD spiller en gavnlig rolle for CAS-patienter med afbrudt pludselig hjertedød uanset den optimale medicinske behandling . Nogle rapporterer et passende ICD-chok registreret hos en fjerdedel af patienterne med mislykket pludselig død, hvilket tyder på, at resultatet af den provokerende farmakologiske test, der udføres under optimal medicinsk behandling hos genoplivede CAS-patienter, bør anvendes som en afgørende parameter for sekundær ICD-implantation . Sympatisk denervation er fortsat en lovende terapeutisk metode til behandling af svær refraktær CAS. Kun få tilfælde med dramatisk godt resultat er rapporteret i litteraturen.

8. Prognose

De første 3 måneder efter CAS-anfaldet er den kritiske periode med den højeste risiko for kardiovaskulære hændelser . Rygestop og CCB-behandling er de mest afgørende prognostiske faktorer . Der er ingen klare beviser for, hvor længe det er hensigtsmæssigt at fortsætte med CCB’er . Hjertedød forekommer mellem 0 og 10 % blandt patienter med CAS , og tilbagevendende vasospastisk angina pectoris blev observeret hos 3,9 til 18,6 % . CAS i den japanske befolkning er forbundet med et bedre resultat end i den vestlige befolkning . Høj alder, forhøjet Hs-CRP, spasmer i flere kar, betydelige ateromatøse læsioner og reduceret ejektionsfraktion er dårlige prognostiske prædiktorer . Der påvises en øget forekomst af dødelig arytmi og pludselig hjertedød . Der er udarbejdet risiko- og prognostiske stratificeringsscorer af Japanese Coronary Spasm Association med henblik på at vurdere CAS-patienter .

9. Konklusion

CAS er en kompleks multifaktoriel sygdom, der kan føre til alvorlige komplikationer. Der tilskrives et bredt klinisk spektrum, og pludselig hjertedød kan meget vel være den afdækkende begivenhed. Som følge heraf er en tidlig erkendelse og en passende medicinsk tilgang af afgørende betydning. Prævalensen af CAS har tendens til at falde med udbredt brug af ACE-hæmmere og statiner og mindsket udførelse af spasmeprovokationstest, som anses for at være tidskrævende i meget aktive hjertecentre.

Selv om CMRI spiller en vigtig rolle i differentialdiagnosen af MINOCA, er der behov for yderligere undersøgelser for at understrege CMRI’s anvendelighed i CAS-diagnosen.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.