Introduktion
Leukæmi defineres som en neoplastisk spredning af hæmatopoietiske celler i knoglemarven, der efterfølgende invaderer perifert blod og andre væv.
Infiltration af huden med neoplastiske leukocytter er kendt som leukæmi cutis.1 Dens hyppighed varierer fra 3 % til 30 % afhængigt af leukæmitypen,2 og den er mere almindelig hos børn.3,4 Prognosen for leukemia cutis er dårlig med en dødelighed på 80 % et år efter diagnosen.
Tegningen “leukemia cutis” henviser til de specifikke kutane manifestationer forårsaget af neoplastiske celler. Kutane symptomer kan dog også påvirke patienter med leukæmi, uden at der nødvendigvis er en leukæmisk infiltration. De deraf følgende læsioner er kendt som leukemider (uspecifikke kutane manifestationer).5,6 Leukemider er hyppigere end leukemia cutis og forekommer hos omkring 25-40 % af patienterne i løbet af sygdomsforløbet. Leukemia cutis kan være sekundær til pancytopeni i knoglemarven (slimhindeblødning, bleg hud, tendens til at udvikle infektioner) på grund af faktorer som f.eks. bivirkninger til lægemidler og paraneoplastiske syndromer.
De fleste rapporter om denne tilstand i dermatologiske tidsskrifter er om enkelttilfælde, og der er kun offentliggjort meget få sagsserier til dato. Vores mål var at præsentere vores erfaring med leukæmi cutis og at diskutere de kliniske og histologiske karakteristika ved denne enhed.
Materiale og metoder
Vi rapporterer resultaterne af en beskrivende undersøgelse af patienter med leukæmi cutis diagnosticeret i vores afdeling, som tilhører et tertiært dermatologisk referencecenter, over en 20-årig periode (1994-2014). På grundlag af de biopsiprøver, der blev registreret med diagnosen leukæmi cutis, indsamlede vi data fra den kliniske historie som følger: alder, køn, dato for diagnosticering af kutan og systemisk sygdom (hvor det var relevant), diagnose af hæmatologisk sygdom ved besøget, præsentationsform, systemisk behandling og resultat. For at fastslå procentdelen af tilfælde af leukæmi cutis i forhold til alle tilfælde af leukæmi diagnosticeret på vores center i undersøgelsesperioden, indhentede vi data om antallet af tilfælde af leukæmi diagnosticeret på hæmatologisk afdeling fra vores hospitalsdatabase.
ResultaterKliniske karakteristika
De kliniske karakteristika er opsummeret i tabel 1. I løbet af undersøgelsesperioden blev i alt 882 tilfælde af leukæmi diagnosticeret på hæmatologisk afdeling. Heraf var 406 kronisk lymfatisk leukæmi, 298 var uspecifik leukæmi, 66 kronisk myelomonocytær leukæmi, 58 kronisk myeloid leukæmi, 49 naturlig dræbercelle leukæmi og 5 hårcelleleukæmi. I samme periode blev der på vores afdeling taget biopsiprøver fra 17 patienter med diagnosen leukæmi cutis (11 mænd og 6 kvinder ), dvs. 1,92 % af det samlede antal patienter, med en gennemsnitsalder på 62,5 år og en medianalder på 72 år. Hvad angår den hæmatologiske diagnose, havde 12 patienter akut leukæmi (4 monocytære, 3 myelomonocytære, 1 myelocytære, 1 plasmacytoide dendritiske celle neoplasme og 3 uspecificerede). De resterende 5 patienter havde kronisk leukæmi (4 kronisk myelomonocytær leukæmi og 1 kronisk lymfoid leukæmi).
Kliniske karakteristika.
| Alder | Køn | Diagnose | Datoen for diagnosen | Datoen for diagnosen | Læsioner | Lokalitet | Dato for begyndelse af læsioner | Behandling | Outcome | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 82 | Mand | CMML | September 2012 | Pustel | Face | Mar 2014 | Chemo | Død | |
| 2 | 60 | Mand | AML M5b | August 2009 | Gingival hyperplasi, EV noduli |
Generaliseret | juli 2009 | Khemo og allogen HSCT | Sent tilbagefald og højrisiko MDS |
|
| 3 | 79 | Han | DCL | Oktober 2006 | Makulopapuløst udslæt | Generaliseret | Sep 2006 | Chemo | Død 8/2008 | |
| 4 | 1 | Mand | AML | juli 2006 | EV-papler | Generaliseret | juli 2006 | Allogen HSCT | I remission | |
| 5 | 62 | Kvinde | AML-MD | August 2004 | Sår | Labia majora | Nov 2004 | Chemo | Død 11/2004 | |
| 6 | 54 | Femlig | AML | December 2004 | Noduler | Underste lemmer | Dec 2004 | Chemo | Død 01/2004 | |
| 7 | 72 | Mand | CLL | November 2003 | Puriginøse papler | Axillas underarme | Oktober 2003 | Observation | Stabil | Stabil |
| 8 | 74 | Han | CMML | Januar 2003 | Infiltrerede erythematøse papler | Ryggen mave | Mar 2003 | Følge-op | Død 04/2004 | |
| 9 | 78 | Kvinde | A-AML | Pruriginøse violaceøse plaques | Rumme Lemmer, ansigt |
jan 2003 | Chemo | Død 05/2003 | ||
| 10 | 51 | Han | Mand | A-AML | EV plaques | Lår | jan 2002 | Topisk behandling | Stabil | |
| 11 | 61 | Mand | Mand | A-AML | EV plaques og knuder | Generaliseret | Feb 2002 | Følge-op | ||
| 12 | 78 | Kvinde | AML M5b | November 2000 | EV papler | Skulder | Nov 2000 | Død 02/2002 | ||
| 13 | 18 | Han | Leukemia cutis | 1998 | Plaque | Lår | 1998 | Follow-op | Stabil | |
| 14 | 74 | Han | CMML | Juli 1997 | EV-knuder | Generaliseret | juli 1997 | Elektronstråle strålebehandling Progression til AML (dec 1997) |
Død 12/1997 | |
| 15 | 85 | Mand | AML | EV-papler | Rumpe og nedre lemmer | Maj 1996 | Ingen pga. alder | Død | ||
| 16 | 78 | Kvinde | CMML | 1991 | Noduler | Rumpen, lemmer | december 1995 | Observation | Død 01/1996 | |
| 17 | 56 | Kvinde | AML M5 | Maj 1995 | EV noduli | Generaliseret | April 1995 | HSCT | Død |
A-AML, aleukæmisk akut myeloid leukæmi; AML, akut myeloid leukæmi; AML-MD, akut myeloid leukæmi, multilineær dysplasi; Chemo, kemoterapi; CLL, kronisk lymfoid leukæmi; CML, kronisk myeloid leukæmi; CMML, kronisk myelomonocytær leukæmi; DCL, dendritisk celle leukæmi; EV, erythematous-violaceous; HSCT, hæmatopoietisk stamcelletransplantation; MDS, myelodysplastisk syndrom.
Læsionerne var lokaliseret på lemmerne hos 9 patienter, stammen hos 5, ansigtet hos 3 og vulvaen hos 1. Den mest almindelige præsentation var i form af knuder (7 patienter), efterfulgt af papler (5 patienter) og erythematøse-violøse plaques (4 patienter). En af patienterne konsulterede for 2 pustuløse læsioner i ansigtet, som var forenelige med leukemia cutis (en meget usædvanlig præsentation), og kun 1 patient havde gingival hyperplasi, som er karakteristisk for myelomonocytær leukæmi (Fig. 1).
A. Violaceøst, ødematøst tandkød med lejlighedsvis blødning. B. Tumorinfiltration af det subkutane cellevæv (hæmatoxylin-eosin, original forstørrelse ×100). C. Prøven var positiv for lysozym. gr1.
Der blev ikke fundet nogen forskelle for den tidsmæssige sammenhæng med systemisk sygdom, og 5 patienter havde ikke systemisk sygdom (aleukemisk leukæmi cutis).
Syv patienter døde i løbet af det første år efter diagnosen, og 1 blev tabt til opfølgning, fordi han blev sendt til behandling på et hæmatologisk referencecenter.
Histologiske karakteristika
Et område af den dermal-epidermale overgang (Grenz-zonen) blev skånet i 10 læsioner, et overvejende perivaskulært og periadnexalt infiltrat blev observeret i 8 læsioner, og et nodulært infiltrat, der optager dermis, blev observeret i 9 læsioner (Tabel 2). Det subkutane cellevæv var påvirket i 8 tilfælde (fig. 2). I et tilfælde, hvor den kliniske præsentation var folliculitis, var der et cellulært infiltrat, der havde et blastisk udseende omkring og infiltrerede hårfollikkerne. Dette er det første fund af denne art, der er rapporteret til dato. Der blev kun i 7 af de 17 tilfælde observeret tilstedeværelse af celler i en enkelt række, der dissekerede kollagenfibrene i dermis. Nekrotiske og mitotiske figurer og nukleær pleomorfi blev observeret i næsten alle prøver (16/17).
Histologiske karakteristika.
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | I alt | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grenz-område | – | – | – | + | + | + | + | + | – | + | – | + | + | + | – | + | – | – | 10/17 | |||
| Perivaskulært/periadnexalt infiltrat | + | – | – | + | + | + | + | + | + | – | + | + | – | + | – | – | – | – | – | – | – | 8/17 |
| Nodulært infiltrat | – | + | + | – | – | – | – | + | + | – | + | – | + | + | + | – | – | + | 9/17 | |||
| Subkutant cellevæv påvirket | – | + | + | + | + | – | + | – | – | + | – | + | – | – | + | – | + | – | – | – | 8/17 | |
| Single-filematrix | + | – | – | – | + | – | + | – | + | – | – | + | – | + | – | – | + | – | – | 7/17 | ||
| Nekrose/mitose | + | + | + | + | + | – | + | + | + | + | – | + | + | + | + | + | + | + | 15/17 | |||
| Kernepleomorfi | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | – | + | 16/17 |
A. Toårig dreng med brunlige-erythematøse knuder, der var dukket op på stammen og i ansigtet 2 uger tidligere. B. Tumorinfiltration af det subkutane cellevæv (hæmatoxylin-eosin, original forstørrelse ×100). C. Immunohistokemisk farvning positiv for lysozym. gr2.
Vi sammenlignede de histologiske fund mellem akut og kronisk leukæmi. De mest almindelige fund i akut sygdom var en Grenz-zone (75 % vs. 20 %), et nodulært infiltrat (58 % vs. 40 %) og infiltration af det subkutane cellevæv (100 % vs. 0 %); det mest almindelige fund i de kroniske tilfælde var celler i en enkeltfilet række mellem kollagenbundterne (60 % vs. 33 %).
Diskussion
Blodstamceller deler sig i 2 slægter, en myeloid slægt og en lymfoid slægt, hvorfra blodceller udvikles. Ud fra denne forudsætning kan vi finde begge typer leukæmi i klinisk praksis. Akut myeloid leukæmi er den undertype, der hyppigst observeres sammen med leukæmi cutis (i op til 10-15 % af tilfældene), hovedsagelig akut myelomonocytær og monocytær leukæmi. Lymfoid leukæmi er langt mindre hyppig i den almindelige befolkning, selv om den kan vise sig som en hudsygdom i op til 5 % af tilfældene af kronisk lymfoid leukæmi, i 25 % af tilfældene af prolymphocytisk leukæmi og i 20-70 % af tilfældene af moden T-celle leukæmi.5-7 Den lave procentdel af patienter med leukæmi cutis sammenlignet med den samlede procentdel af tilfælde af leukæmi diagnosticeret på vores center kan skyldes et tab af patienter med kutane symptomer, dvs. at patienten ikke blev henvist til dermatologisk afdeling, eller at patienten blev henvist, men der blev ikke taget en biopsiprøve, eller at patienten blev henvist tidligt til et hæmatologisk referencecenter til systemisk behandling (dvs. før udbruddet af kutane symptomer).
Når patienterne blev subklassificeret, havde 9 (52%) akut myeloid leukæmi. Hvad angår lymfoide neoplasmer, blev 1 patient (5,8 %) diagnosticeret med kronisk lymfoid leukæmi. Klinisk viser sygdommen sig som knuder (60 %), plakater (25 %) eller erytematøse-brunlige papler på de nedre lemmer, efterfulgt af de øvre lemmer, ryggen, hovedbunden og ansigtet5-9; disse fund stemmer overens med dem, vi observerede. Selv om vi ikke kunne finde forskelle i den tidsmæssige sammenhæng med systemisk sygdom, viser den litteratur, vi har gennemgået, at læsionerne i de fleste tilfælde opstår, efter at blodsygdommen er blevet diagnosticeret, selv om de kan forekomme samtidig i 30 % af tilfældene eller tidligere i mindst 10 % (aleukæmisk leukæmi cutis).10,11 Ekstramedullær involvering er allerede til stede i de fleste tilfælde (hovedsagelig på centralnervesystemets niveau), når de kutane symptomer opstår, og dette er generelt tegn på dårlig prognose. I vores undersøgelse døde 7 patienter (41,17 %) inden for det første år efter diagnosen. Hvad angår kronisk lymfoid leukæmi, kunne udbruddet af kutane symptomer være forbundet med Richter-syndromet, selv om denne tilstand ikke blev observeret hos den eneste patient med kronisk lymfoid leukæmi i vores undersøgelse.12
Histopatologi afslører generelt tilstedeværelsen af en Grenz-zone ved dermal-epidermal junction. Dette viser sig normalt i form af et overvejende perivaskulært og periadnexalt eller nodulært infiltrat, der påvirker det subkutane cellevæv, grupper af celler i en enkeltfilet række, der dissekerer kollagenbundterne, og talrige mitotiske figurer og nekrotiske celler i infiltratet. I vores serie observerede vi større inddragelse af det subkutane cellevæv ved akut leukæmi end ved kronisk leukæmi, hvilket ikke er blevet observeret i litteraturen. De cytologiske karakteristika varierer alt efter leukæmitype. Ved akut lymfoid leukæmi finder vi f.eks. store lymfoblaster med sparsomt cytoplasma og pleomorfiske kerner, mens vi ved kronisk lymfoid leukæmi finder små basofile lymfocytter i et monomorft infiltrat5,6,12 .-14
Immunohistokemi viser, at de myeloide neoplasmer er positive for myeloperoxidase og lysozym, mens farvningen for lysozym er negativ i lymfoide neoplasmer, og neoplasmerne mister gradvist deres positivitet for myeloperoxidase og terminal deoxynukleotidyltransferase, efterhånden som cellerne modnes.5,14
Endeligt er behandlingen af leukæmi cutis den samme som for den systemiske sygdom. Tilsvarende er de novo hæmatologiske neoplasmer blevet rapporteret i forbindelse med kemoterapi.15 Vi har ikke observeret en sammenhæng med tidligere behandling i nogen af tilfældene.
Konklusioner
Vi præsenterer en serie tilfælde af leukæmi cutis og beskriver de specifikke kliniske og histologiske karakteristika ved sygdommen, idet vi tager hensyn til, at denne tilstand er usædvanlig i klinisk rutinepraksis og hos patienter med leukæmi. Vi mener, at det er vigtigt at formidle vores resultater, da den kliniske præsentation af sygdommen er meget varieret, og diagnosen bør ikke kun baseres på makroskopiske fund, men også på resultaterne af yderligere undersøgelser og histopatologi. De karakteristiske fund i histopatologien er celler med et blastisk udseende og nukleær pleomorfi, mitose og nekrose, der dissekerer kollagenfibre i en enkeltfilet række, med inddragelse af det subkutane cellevæv (hovedsagelig i de akutte former). Undersøgelsen er primært begrænset af dens retrospektive design og den lille procentdel af patienter med en histologisk diagnose af leukemia cutis sammenlignet med det samlede antal tilfælde diagnosticeret i vores center. Nye prospektive undersøgelser med større populationer er berettiget til at definere de kliniske og histopatologiske karakteristika og til at studere de patogene mekanismer ved leukemia cutis i dybden.
Etiske oplysningerBeskyttelse af mennesker og dyr
Forfatterne erklærer, at der ikke er udført forsøg på mennesker eller dyr i forbindelse med denne undersøgelse.
Fortrolighed af data
Forfatterne erklærer, at de har fulgt deres institutionelle protokoller om offentliggørelse af patientdata.
Ret til privatlivets fred og informeret samtykke
Forfatterne erklærer, at ingen private patientdata optræder i denne artikel.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.