CCR5 Baggrund
CCR5 – C-C-motiv kemokinreceptor 5: C-C kemokinreceptor type 5 (CCR5) findes på overfladen af de hvide blodlegemer. CCR5-proteinet er en del af beta-kemokinreceptorfamilien af integrale membranproteiner. Det er en G-protein-koblet receptor. Det fungerer som en receptor for inflammatoriske CC-kemokiner og overfører som følge heraf et signal, der øger det intracellulære calciumionniveau1,2.
CCR5 & HIV-1: Den er mest kendt for sin rolle som coreceptor for humant immundefektvirus-1 (HIV-1). HIV-1 bruger kemokinreceptorer som CCR5 som coreceptorer til at trænge ind i immuncellerne på grund af deres placering på værtscellens overflade, hvilket giver HIV en indgangsmåde. Hiv-1’s envelope-glykoproteinstruktur letter viral indgang i værtscellerne3-5. Hætteproteinet efterligner et kemokin, hvilket giver HIV-1 mulighed for at binde sig til kemokinreceptorer. Viden om den mekanisme, hvormed HIV-1 interagerer med CCR5 for at forårsage infektion, har fået forskerne til at forsøge at udvikle terapeutiske indgreb for at blokere CCR5-funktionen. Denne klasse af hiv-medicin er kendt som CCR5-receptorantagonister og griber ind i interaktionen mellem hiv-1’s hætte og CCR5. Disse lægemidler er eksperimentelle, og kun ét af dem, Maraviroc, er blevet godkendt af FDA til klinisk brug.
CCR5 Evolution og bevarelse: CCR5 er identificeret i 98 forskellige arter. Ved at sammenstille sekvenserne som vist nedenfor kan vi identificere flere bevarede steder på proteinet.
CCR5-D32 (CCR5-Delta 32): Nogle personer har en arvelig variant i CCR5 kendt som Delta 32. Inden for CCR5 er dette den mest almindelige variant i hele verden. Varianten CCR5-D32 har en allelfrekvens på >10 % hos personer af europæisk afstamning, men den findes i alle befolkningsgrupper med lavere frekvenser. Samlet set bærer omkring 0,38 % af individerne to kopier af CCR5-D32, kendt som homozygote individer, med dem af europæisk afstamning forhøjet til 0,91 %.
CCR5-D32 er en 32-basepars deletion i DNA’et, der resulterer i en forskydning af koden til læsning af RNA til protein-kodoner. Dette skift resulterer i p.Ser185IlefsTer32. Denne variant starter ved aminosyre 185, en serin (Ser), og ændrer denne position til isoleucin (Ile) efterfulgt af 31 aminosyrer, der ikke er som CCR5’s normale sekvens. Efter denne strækning er der et stopkodon, som afslutter proteinet. Denne variant med tab af funktion resulterer i et protein, der ikke længere kan fremstilles, idet tre af syv transmembrandomæner er fjernet. Der er således ingen receptor for HIV-1 til at inficere hvide blodlegemer. Homozygositet for Delta 32-varianten har vist sig at resultere i immunitet over for HIV-1-infektion. Heterozygotitet er blevet forbundet med resistens over for HIV-1-infektion og en langsom udvikling af sygdommen til AIDS. Heterozygotitet har altid været forbundet med forbedret viralt respons på antiretroviral behandling. Selv om Delta 32-varianten kan være til fordel for værten i tilfælde af HIV-infektioner og beslægtede infektioner, kan den være til ulempe i andre tilfælde som f.eks. flåtbåren encephalitis og West Nile-virus6,7. Dette skyldes, at CCR5 interagerer med forskellige klasser af patogener ved hjælp af forskellige mekanismer på grund af kompleksiteten i immunsystemets reaktion på infektion. Forskningen har spekuleret i, at varianten påvirker den inflammatoriske proces efter infektionen, som kan skade væv, hvilket kan føre til yderligere patologi og øge dødeligheden af infektionen, selv om denne hypotese i øjeblikket er genstand for megen debat.
Human CRISPR: I november 2018 meddelte He Jiankui, at han havde redigeret flere menneskelige embryoner ved hjælp af CRISPR-Cas9. Embryoerne blev skabt under et klinisk forsøg, hvor moderen var hiv-1-negativ, men faderen hiv-1-positiv. Han hævdede, at målet med eksperimentet var at ændre CCR5 ved hjælp af CRISPR-Cas9-teknologi for at gøre afkommet mindre modtageligt for hiv-1-infektion, hvilket efterlignede Delta 32-varianten. Disse embryoner resulterede i en graviditet, der førte til fødslen af tvillingepiger, Lulu og Nana. Processen resulterede ikke i mutationer, der var identiske med delta 32-varianten, og ingen af pigerne havde identiske kopier af CCR5-genet.
Etik: Hans eksperiment har redigeret babyers genom og har resulteret i mutationer i kimceller, som kan overføres til alle pigernes fremtidige afkom. Det betyder, at eventuelle negative virkninger af redigeringen nu kan videregives, idet de forplanter mutationer, der ikke er identiske med den naturligt forekommende CCR5-D32-variant. Disse varianter kan ikke have haft held til at gøre CCR5 ufunktionelt eller kan resultere i uforudsete bivirkninger. Det er allerede blevet påvist, at personer med CCR5-D32-varianten er mere modtagelige over for visse typer infektioner og har et mere ekstremt sekundært immunforsvar som følge heraf. Lulu og Nana kan have eller ikke have disse virkninger, og de kan få yderligere bivirkninger som følge af redigeringen.
Bestilling af 3D-modeller
5 x 2,8 x 2 tommer model
1 x 0,6 x 0,4 tommer model
1. Lee B, Sharron M, Blanpain C, DoranzBJ, Vakili J, Setoh P, Berg E, Liu G, Guy HR, Durell SR, Parmentier M, ChangCN, Price K, Tsang M, Doms RW. Epitopkortlægning af CCR5 afslører flere konformationstilstande og forskellige, men overlappende strukturer, der er involveret i emokin- og coreceptorfunktion. J Biol Chem. 1999 Apr 2;274(14):9617-9626.PMID: 10092648
2. Oppermann M. Kemokinereceptor CCR5: indsigt i struktur, funktion og regulering. Cell Signal.2004 Nov;16(11):1201-1210. PMID: 15337520
3. Hütter G, Nowak D, Mossner M,Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O,Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. Langtidskontrol af HIV ved CCR5 Delta32/Delta32-stamcelletransplantation. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):692-698. PMID:19213682
4. Huang Y, Paxton WA, WolinskySM, Neumann AU, Zhang L, He T, Kang S, Ceradini D, Jin Z, Yazdanbakhsh K, Kunstman K, Erickson D, Dragon E, Landau NR, Phair J, Ho DD, Koup RA. Den rolle, som en muteret CCR5-allel spiller for HIV-1-overførsel og sygdomsudvikling. Nat Med.1996 Nov;2(11):1240-1243. PMID: 8898752
5. He J, Chen Y, Farzan M, ChoeH, Ohagen A, Gartner S, Busciglio J, Yang X, Hofmann W, Newman W, Mackay CR,Sodroski J, Gabuzda D. CCR3 og CCR5 er co-receptorer for HIV-1-infektion afmikrolien. Nature. 1997 Feb 13;385(6617):645-649. PMID: 9024664
6. Glass WG, McDermott DH, LimJK, Lekhong S, Yu SF, Frank WA, Pape J, Cheshier RC, Murphy PM. CCR5-mangelforhøjer risikoen for symptomatisk West Nile-virusinfektion. J Exp Med. 2006 Jan23;203(1):35-40. PMCID: PMC2118086
7. Glass WG, Lim JK, Cholera R,Pletnev AG, Gao J-L, Murphy PM. Kemokinreceptor CCR5 fremmer leukocytetrafficking til hjernen og overlevelse i forbindelse med West Nile-virusinfektion. J Exp Med.2005 Oct 17;202(8):1087-1098. PMCID: PMC2213214