Chamisa er en tidligere formand for MDC’s ungdomsforsamling. Han blev valgt til talsmand for MDC på partikongressen i juni 2006. I april 2011 blev han på partiets kongres i Bulawayo valgt som partiets organisatoriske sekretær, en post, som tidligere tilhørte Elias Mudzuri. I parlamentet var han formand for porteføljeudvalgene for forsvar og indre anliggender, offentlige regnskaber, ligestilling og ungdom samt transport og kommunikation. Chamisa er også medlem af parlamentet for lokalregering, offentlige arbejder, byudvikling og Afrika, Vestindien og Stillehavet. Han er tidligere generalsekretær for Zimbabwes nationale studenterforening.
I marts 2007 blev han overfaldet i Harare International Airport, da han forsøgte at forlade landet til Belgien; han blev indlagt på et hospital med kraniebrud. Med hensyn til den nuværende situation i Zimbabwe sagde han: “Der er ingen sikkerhed. Der er ingen beskyttelse. Vi er alle i fare.”
Den 10. februar 2009 udpegede Morgan Tsvangirai Chamisa til posten som minister for information, kommunikation og teknologi som en del af den nationale samlingsregering. Efter sin tiltrædelse kom han i strid med Webster Shamu, minister for information og offentlighed, om hvilket ministerium der skulle tage sig af telekommunikation. Den 10. april 2009 rapporterede The Herald, at præsident Robert Mugabe havde overdraget ansvaret for telekommunikation til transportministeriet, som ledes af Nicholas Goche. Chamisa og Tsvangirai gjorde indsigelse mod denne beslutning og sagde, at Mugabe ikke havde beføjelse til ensidigt at overdrage telekommunikation til et andet ministerium i henhold til betingelserne i aftalen om magtdeling.
Chamisa fungerede som minister i kabinettet fra februar 2009 til juli 2013, indtil den nationale samlingsregering ophørte. Han var også organisatorisk sekretær for Movement for Democratic Change (MDC-T). Han tabte posten som partiets generalsekretær på partiets kongres i 2014 til Douglas Mwonzora. Chamisa er blevet beskyldt for at udelukke andre ungdoms- og studenterledere fra at få tættere adgang til partiformand Tsvangirai, hvilket angiveligt skulle have til formål at beskytte hans stilling. Efter bortvisningen af Tendai Biti og Elton Mangoma blev Chamisas forhold til Morgan Tsvangirai forværret; han var tilsyneladende ikke vellidt af Tsvangirais loyalister. Den 16. juli 2016 blev Chamisa af Tsvangirai udnævnt til medvicepræsident for MDC ved siden af Mudzuri og Khupe.
Da partileder Morgan Tsvangirai begyndte at kæmpe mod tyktarmskræft, begyndte der at opstå magtkampe i partiet, primært mellem de tre vicepræsidenter Chamisa, Elias Mudzuri og Thokozani Khupe. Den 14. februar 2018 blev det meddelt, at Tsvangirai var bukket under for tyktarmskræft på hospitalet, og dagen efter udnævnte partiets nationale råd Chamisa til fungerende formand for en periode på 12 måneder, hvilket effektivt skubbede Mudzuri og Khupe ud. Som ny formand for MDC overtog han også rollen som leder af MDC-alliancen.
Den 30. juli 2018 tabte Chamisa et omstridt valg til ZANU PF’s Mnangagwa. Valget er blevet bredt kritiseret for at mangle troværdighed og være uretfærdigt. Chamisa anfægtede valgresultatet i Zimbabwes forfatningsdomstol, men hans udfordring blev afvist med omkostninger. Efter at det ikke lykkedes Chamisa at overbevise forfatningsdomstolen, satte han spørgsmålstegn ved retsvæsenets uafhængighed og har siden lovet sine tilhængere en strategi for at genvinde den stjålne valgsejr.
Chamisa hævder, at ZANU-PF tabte valget. Hans påstande bakkes delvist op af EU’s observatører og flere andre observatørorganer, der rapporterede, at valget ikke var frit og retfærdigt.