Introduktion
Cushings sygdom skyldes oftest et mikroadenom (mindre end 1 cm i størrelse), og den deraf følgende morbiditet og mortalitet er derfor hovedsagelig relateret til forhøjet sekretion af adrenokortikotropisk hormon (ACTH) og den deraf følgende kortisolhypersekretion. Den foretrukne behandling er hypofysekirurgi, som i hænderne på erfarne kirurger opnår remission i 65-90 % af tilfældene.1 Der kan dog forekomme langtidsrecidiv i op til 25 % af tilfældene.2
Hvis kirurgi mislykkes eller der forekommer recidiv, er den anden mulighed, ud over gentagen kirurgi, strålebehandling. Selv om denne behandling ikke har nogen umiddelbar virkning, opnår den en normalisering af kortisolniveauet i 50-60 % af tilfældene i de følgende tre til fem år. En ulempe er den hyppige forekomst af hypopituitarisme samt den endnu ikke klart fastslåede risiko for cerebrovaskulære og neurokognitive ændringer og muligheden for at fremkalde en anden hjernetumor.1
Bilateral adrenalektomi kan også overvejes, fordi der herved opnås øjeblikkelig kontrol med cortisolhypersekretionen, men det kræver permanent substitutionsbehandling og kan inducere Nelsons syndrom.
Medicinsk behandling er nødvendig for at kontrollere hypercortisolisme under forskellige omstændigheder:
- –
Forud for operation for at mindske perioperative komplikationer.
- –
Når kirurgi er kontraindiceret på grund af alder og/eller betydelig komorbiditet.
- –
Når kirurgi mislykkes eller der opstår recidiv.
- –
For at kontrollere hyperkortisolisme, mens man venter på, at strålebehandling skal virke.
De forskellige tilgængelige lægemiddelbehandlinger klassificeres i tre grupper afhængig af deres virkningssted: lægemidler, der virker på binyrerne for at hæmme steroidogenesen, lægemidler, der virker direkte på hypofysetumoren, og lægemidler, der blokerer glukokortikoidreceptoren.
Denne gennemgang vil lægge vægt på de data, der senest er rapporteret om disse behandlingsformer, især for lægemidler med en direkte virkning på tumoren, og vil kun kort nævne mere traditionelle behandlinger, som allerede er blevet gennemgået i dette tidsskrift.3
Medikamenter med hæmmende virkning på binyresyntesen
Den største erfaring med anvendelse er opnået med lægemidler, der hæmmer kortisoludskillelsen. Disse har vist sig at være meget effektive til kontrol af høje kortisolniveauer og deres kliniske manifestationer.
Ketoconazol
Ketoconazol er et svampemiddel, som i høje doser nedsætter produktionen af binyrebarksteroider gennem hæmning af flere enzymer såsom 11-β-hydroxylase, 17-hydroxylase og 18-hydroxylase. Flere undersøgelser har vist værdien af ketoconazol til behandling af Cushings sygdom.4-6 Ved doser på 200-400 mg to eller tre gange dagligt opnås en hurtig og vedvarende normalisering af plasma- og urinens frie kortisolniveauer i 70 % af tilfældene. De mest almindelige bivirkninger omfatter gastrointestinalt ubehag, pruritus og leverfunktionsændringer. I 5-10 % af tilfældene er der forbigående transaminaseforhøjelse, der forsvinder efter ophør med lægemidlet eller dosisnedsættelse eller endda på trods af fortsættelse af behandlingen. En anden form for leverforringelse er såkaldt symptomatisk leverinvolvering, som forekommer hos 1:15.000 patienter. Under alle omstændigheder kræver behandling med ketoconazol overvågning af leverfunktionen. Andre mindre almindelige bivirkninger omfatter gynækomasti og hypogonadisme, som er reversible ved ophør eller justering af behandlingen. Ketoconazol bør overvejes som den foretrukne medicinske behandling hos de fleste patienter med Cushings sygdom.3,7
Metyrapton
Metyrapton hæmmer 11-β-hydroxylase og blokerer dermed det sidste trin i cortisolsyntesen. Det har en hurtig virkning, så når det tages i en dosis på 0,5-6 g/24h fordelt på tre daglige doser, opnås en signifikant kortisolreduktion i løbet af 2 timer.8 Dets effektivitet med hensyn til sygdomskontrol varierer, idet den varierer fra 75 %, når den vurderes på kort sigt, og 18 % ved langtidsbehandling. Bivirkningerne af metyrapone omfatter svimmelhed, ødemer, hypokalæmi og kvalme, men hirsutisme og akne, forårsaget af forhøjede binyrebarkhormonniveauer, er de mest betydningsfulde virkninger. Derfor gør den nedsatte effektivitet på lang sigt og behovet for at bruge andre lægemidler til at kontrollere hirsutisme metyrapone til et alternativ af ringe værdi til langtidsbehandling. Derimod har det vist sig at være nyttigt til kortvarig behandling.3,6,8-10
LCI699
Lige metyrapton er LC1699 en potent hæmmer af 11-β-hydroxylase (CYP11B1), det enzym, der katalyserer det sidste trin i kortisolsyntesen.
Data fra en foreløbig undersøgelse af 11 patienter med Cushings sygdom og frie kortisolniveauer i urinen, der er mere end 1,5 gange højere end den øvre referencegrænse, er for nylig blevet rapporteret.11 Behandlingen blev påbegyndt med 2 mg to gange dagligt, og doserne blev gradvist øget til 5, 10, 20 og 50 mg to gange dagligt for at normalisere urinkortisolniveauerne. Behandlingens varighed var 10 uger.
Af de ni patienter, der gennemførte undersøgelsen, opnåede otte normale urinkortisolniveauer, hvilket krævede en gennemsnitlig dosis på mellem 5 og 10 mg to gange dagligt. Lægemidlet blev normalt godt tolereret, og de mest almindelige bivirkninger var træthed (5 patienter), kvalme (4 patienter), hovedpine (3 patienter) og moderat hypokaliæmi (4 patienter).
Mitotan
Mitotans virkninger omfatter ikke kun en adrenokortikolytisk virkning, der hæmmer enzymerne P450c11 og P450sccc, men også mitokondriel ødelæggelse og nekrose af binyrebarkceller. Det anvendes derfor hovedsagelig til patienter med binyrebarkekarcinom. Ved Cushings sygdom er startdosis 0,5 g ved sengetid med ugentlige stigninger på 0,5 g ved måltider, indtil en slutdosis på 2 eller 3 g/dag er opnået. Virkningsstarten er langsom (fra 3 til 5 måneder). Mitotan cirkulerende niveauer bør overvåges for at fastslå, om den terapeutiske dosis er opnået uden at forårsage toksicitet. Behandlingens varighed varierer fra 6 til 9 måneder. Da tidspunktet for påbegyndelse af kortisolsænkning ikke kan forudsiges, bør behandlingen kombineres med prednison 5 mg. Glukokortikoidbehandlingen bør fortsættes i flere uger til måneder efter mitotans ophør. Selv om 80 % af patienterne reagerer på behandlingen, forekommer langtidsrecidiv efter lægemiddelafbrydelse hos op til 60 %. På grund af dette og på grund af muligheden for at udvikle Nelsons syndrom bør mitotan anvendes ved Cushings syndrom til patienter, der tidligere eller samtidig behandles med hypofyse strålebehandling. Bivirkninger, hovedsagelig gastrointestinale og neurologiske, er almindelige. Dette, kombineret med den komplekse lægemiddelstyring, der er nødvendig, medfører alvorlige begrænsninger for brugen af mitotan.3,9,10
Etomidat
Etomidat er et imidazolderivat, der anvendes som et korttidsvirkende anæstetikum ad intravenøs vej. Det er en potent hæmmer af 11-β-hydroxylase, som er blevet anvendt i nogle alvorlige tilfælde for at opnå en hurtig reduktion af plasmakortisolniveauet.3,10,12
Kombinationsbehandlinger
Kombineret brug af ketoconazol og metyrapone er en standardpraksis, når normalisering af plasmakortisol ikke er opnået med et af lægemidlerne alene. På den anden side gør kombinationens additive eller synergistiske virkninger det muligt at opnå de samme resultater med lavere doser og dermed minimere de potentielle bivirkninger.
Resultaterne af kombinationen af mitotan, metyrapton og ketoconazol hos patienter med avanceret ACTH-afhængigt Cushings syndrom (fire med Cushings sygdom og syv ektopiske) er for nylig blevet rapporteret.13 Signifikant klinisk forbedring, med hurtig reduktion af frit kortisol i urinen, blev set 24-48 timer efter behandlingsstart, og denne effekt blev opretholdt under opfølgningen. Hos syv patienter blev ketoconazol og metyrapone afbrudt efter 3,5 måneder, og niveauerne af frit urinbaseret kortisol blev fortsat kontrolleret med mitotan alene. Der blev foretaget kirurgi hos fem patienter, som opnåede postoperativ remission. Fire af patienterne genvandt binyrebarkfunktionen efter mitotanafbrydelsen. De mest almindelige bivirkninger omfattede gastrointestinale virkninger, hypokalæmi og betydelige LDL-C- og GGT-stigninger. Levertoksicitet førte til ophør af ketoconazol hos en patient. Når øjeblikkelig ætiologisk behandling ikke er mulig ved ACTH-afhængigt Cushings syndrom på grund af sygdommens sværhedsgrad, kan kombineret behandling med mitotan, metyrapone og ketoconazol således være et effektivt alternativ til bilateral adrenalektomi.
Medikamenter med central virkning på ACTH-sekretionen
I de seneste år har forskningen i medicinsk behandling af Cushings syndrom primært fokuseret på at finde lægemidler med direkte virkning på ACTH-sekretionen.
Somatostatinanaloger. Pasireotide
ACTH-secernende hypofyseadenomer udtrykker somatostatinreceptorer, hovedsageligt receptorer af subtype 5, men også receptorer af subtype 1 og 2.14,15 Aktivering af subtype 5 hæmmer ACTH-sekretionen.
De i øjeblikket tilgængelige somatostatinanaloger, octreotide og lanreotide, viser en høj affinitet for subtype sst2 og en marginal affinitet for subtype 5. Dette forklarer, i det mindste delvist, deres manglende effektivitet til behandling af Cushings sygdom.
Pasireotid er en ny somatostatinanalog, der undersøges, med en multireceptorvirkning, og som viser en høj affinitet for subtyperne sst1, 2 og 5. Sammenlignet med oktreotid har pasireotid 40-, 30- og 5 gange større in vitro affinitet for henholdsvis sst5-, 1 og 3-receptorer og en to gange større affinitet for sst2.16 På grund af disse forskelle i affinitet kan pasireotid forventes at have en større hæmmende virkning på hormonsekretionen sammenlignet med oktreotid i celler, der udtrykker andre somatostatinreceptorsubtyper end sst2.
Prækliniske in vitro-undersøgelser med somatostatinanaloger
I kulturer af corticotrofe celler fra rotter er behandling med naturligt somatostatin ikke i stand til at nedsætte ACTH-sekretionen. Der forekommer imidlertid reduceret sekretion, når kulturen udføres i et glukokortikoidfrit medium. Således synes tilstedeværelsen af glukokortikoider at mindske den hæmmende virkning af somatostatin på ACTH-sekretion gennem nedregulering af somatostatinbindingsstederne.17
In vitro-undersøgelser på ACTH-secernende hypofyseadenomer og på en cellelinje af murin kortikotrof tumor (atT-20) viser, at pasireotid hæmmer både basal og CRH-stimuleret ACTH-frigivelse, og at denne virkning ikke påvirkes af dexamethason-forbehandling. Derimod blev den hæmmende virkning af octreotide, ud over at være lavere, næsten helt blokeret, når der forudgående blev givet behandling med dexamethason18. Alt ovenstående tyder på, at sst2 kan nedreguleres af glukokortikoider, herunder endogen hyperkortisolisme, og at sst5 er mere modstandsdygtig over for nedregulering induceret af glukokortikoider.
Den større effekt på ACTH-frigivelse af sst5-agonister sammenlignet med fortrinsvis sst2-agonister kunne således afhænge af reduktionen af sst2-ekspression induceret af glukokortikoider. Dette tyder også på, at hæmning af ACTH-frigivelse og dermed af kortisol gennem sst5 kan genoprette sst2-ekspressionen, hvilket ville resultere i, at pasireotide ville have en større virkning19.
Studier i humane ACTH-secernende hypofyseadenomer tyder på, at pasireotid har en virkning ikke kun på sekretionen, men også på proliferationen, selv om disse virkninger i nogle adenomer, som f.eks. ved akromegali, kan være adskilt.20
Kliniske effektundersøgelser
Kliniske undersøgelser udført med oktreotid og lanreotid har vist, at de ikke har nogen effekt. Nogle undersøgelser har dog vist, at oktreotid kan nedsætte ACTH-sekretionen ved Nelsons syndrom. Dette kan forklares ved den manglende sst2-nedregulering induceret af glukokortikoider.10
Resultaterne af en fase 3 multicenterundersøgelse med pasireotide er for nylig blevet rapporteret.21 Patienter med Cushings sygdom med frie kortisolniveauer i urinen mindst 1,5 gange højere end den øvre normalgrænse, som ikke kunne opereres, ikke havde fået strålebehandling i de foregående 10 år, og som ikke havde campimetriske ændringer på grund af chiasmatisk kompression, symptomatisk kolelithiasis eller glykosylerede hæmoglobinværdier højere end 8 %, blev udvalgt til undersøgelsen. I alt 162 patienter blev randomiseret. Af disse blev 82 patienter tildelt til at modtage 600μg, og 80 til at modtage 900μg to gange dagligt ad subkutan vej. Ved 3. måned fortsatte de patienter, der havde frie kortisolniveauer i urinen, som ikke oversteg det dobbelte af den øvre normalgrænse, og som ikke overskred deres basalværdi, med den samme dosis, mens dosis for alle de øvrige patienter yderligere blev øget med 300μg to gange dagligt. Denne behandling blev fortsat indtil måned 6. Fra måned 6 til måned 12 var der en åben fase, hvor dosis kunne øges op til 1200μg to gange dagligt, hvis det frie kortisolniveau i urinen lå over den øvre referencegrænse.
Det frie kortisolniveau i urinen normaliseredes hos ca. 20 % af patienterne (12 af de 82 patienter, der var tildelt 600μg-gruppen, og 21 af de 80 patienter, der var tildelt 900μg-gruppen). Normalisering blev hyppigst opnået hos patienter med basale niveauer, der ikke oversteg fem gange den øvre normalgrænse. Den gennemsnitlige reduktion af frit kortisol i urinen var ca. 50 % ved måned 2 og forblev stabil i begge grupper. Desuden blev der opnået generelle fald i serum- og spytkortisolniveauer og ACTH-niveauer. De kliniske virkninger omfattede vægt- og blodtryksreduktion22 og forbedring af livskvalitetstests.23
Sikkerhed og tolerabilitet
I denne undersøgelse svarede hyppigheden af gastrointestinale bivirkninger (diarré 58 %, kvalme 52 %, mavesmerter 24 %) og kolelithiasis (30 %) til dem, der blev set med andre somatostatinanaloger.
Der blev imidlertid fundet en større hyppighed af forekomst eller forværring af hyperglykæmi på trods af en reduktion i kortisolsekretionen. I undersøgelser udført på raske frivillige personer nedsatte pasireotid insulin- og inkretin- (GLP-1 og GIP) sekretionen, mens insulinfølsomheden tilsyneladende ikke blev påvirket.24 I en fase 2-undersøgelse af Cushings sygdom blev der fundet hyperglykæmi hos 36 % af patienterne. Der blev påvist undertrykkelse af insulinsekretion, men havde ingen signifikant effekt på glukagonsekretionen.25
I den ovennævnte fase 3-undersøgelse steg blodglukose- og glykosylerede hæmoglobinniveauer kort efter behandlingsstart og forblev mere eller mindre stabile i resten af undersøgelsen. Den gennemsnitlige basale hæmoglobinværdi var 5,8 % og steg til 7,2 % og 7,4 % i de grupper, der blev behandlet med henholdsvis 600 og 900μg. Blandt de patienter, der ikke havde diabetes mellitus før undersøgelsens start, havde 48 % glykosylerede hæmoglobinværdier på 6,5 % eller derover ved undersøgelsens afslutning. Af de 129 patienter, der ikke modtog antidiabetisk behandling før studiestart, skulle 53 (41 %) starte mindst ét antidiabetisk lægemiddel i løbet af studiet, og 21 ud af 33 patienter (64 %), der modtog antidiabetisk medicin før studiestart, krævede yderligere behandling. Der opstod ingen dekompensation som ketoacidose eller hyperosmolær tilstand.
En nyligt rapporteret 24-måneders forlængelse af denne undersøgelse fandt ingen forværring eller stigning i andelen af patienter med hyperglykæmi.26
Et interessant resultat af denne undersøgelse var, at både behandlingsrespons og hyperglykæmi opstod få uger efter studiestart og forblev stabil over tid. Følgelig kunne beslutningen om, hvorvidt undersøgelsen skulle fortsættes, eller om der skulle tilføjes andre lægemidler, træffes få uger efter studiestart på baggrund af effekt eller bivirkninger.
Dopaminagonister. Cabergolin
Dopamin er et katekolamin med forskellige fysiologiske egenskaber, især neurotransmission og hormonsekretionskontrol. Dopaminreceptorer (DR’er) hører til familien af G-protein-koblede membranreceptorer. Der findes fem undertyper (D1-D5) af DR’er, der er opdelt i D1-lignende (D1, D5) og D2-lignende (D2-D4) grupper. D1-receptorer har en stimulerende virkning, mens D2-receptorer normalt er forbundet med en hæmmende virkning.27
DR’er er fordelt i mange væv. Der er ingen afgørende data, der viser, at ACTH-sekretionen er direkte reguleret af dopaminreceptorer i normale humane corticotrofe celler.28 Det er imidlertid kendt, at den mellemliggende hypofyselap hos rotter er under hæmmende kontrol af dopaminerge neuroner fra hypothalamus. Hos mennesker er den intermediære lobe en rudimentær struktur, men synes at have nogle biologiske funktioner.29 Kortikotrof adenom, der stammer herfra, kan have en større respons på dopaminerge lægemidler.28
DR2-receptorer er fundet i op til 80 % af humane kortikotrof hypofyseadenomer, og deres tilstedeværelse viser en god korrelation med ACTH-sekretion. I in vitro corticotrofe adenomer med høj DR2-ekspression blev der set akutte hæmningsrater af ACTH-frigivelse på henholdsvis 43 % og 60 % med bromocriptin og cabergolin. Derimod reagerede adenomer, der ikke udtrykker DR2, ikke på dopaminagonister.30
Kliniske effektundersøgelser
Første undersøgelser med dopaminagonister i forbindelse med Cushings sygdom blev udført med bromocriptin. Der blev set en nedsat ACTH-sekretion hos næsten 50 % af patienterne, men kun et mindretal havde et vedvarende respons.10
Cabergolin forventedes at opnå bedre resultater på grund af dets større evne til at binde til D2-receptorer og dets længere halveringstid.
En korttidsundersøgelse (tre måneder) hos 20 patienter med Cushings sygdom, som blev behandlet med en ugentlig dosis på 3 mg, viste et signifikant fald i det frie kortisolniveau i urinen hos 60 % af patienterne, hvoraf 40 % opnåede normalisering.30 En udvidelse af denne undersøgelse31 viste, at cabergolin, der blev administreret i 24 måneder i en dosis på mellem 1 og 7 mg ugentligt, opretholdt kontrol med kortisolsekretionen i 40 % af tilfældene. Der blev også opnået forbedringer af blodtrykket og glukosetolerancen hos de fleste patienter.
Der er blevet rapporteret yderligere serier med mindre patientprøver. I en af disse, der omfattede 12 patienter, som blev behandlet i seks måneder med en dosis på 2-3 mg ugentligt, blev der opnået normalisering af det frie kortisolniveau i urinen hos tre patienter.32 I en anden serie, hvor otte patienter fik doser på 0,75-3 mg ugentligt i 20-28 uger, blev det frie kortisolniveau i urinen normaliseret hos 38 % af patienterne og faldt hos yderligere 38 %.27
Sikkerhed og tolerabilitet
Cabergolin er et lægemiddel, som i årevis har været anvendt til andre indikationer, og der foreligger derfor rigelig information om dets tolerabilitet. Det mest kontroversielle spørgsmål er dets langtidseffekt på hjerteklapper, især når det anvendes i højere doser, som f.eks. ved Parkinsons sygdom. Det forhold, at der normalt kræves højere doser end dem, der anvendes ved prolaktinom, ved Cushings sygdom, giver anledning til en vis usikkerhed om de potentielle langtidsbivirkninger på hjertet på lang sigt.10
Ingen alvorlige bivirkninger blev set i de ovennævnte større serier.31 Der blev kun rapporteret to tilfælde af forhøjet blodtryk i forbindelse med alvorlig astheni, som krævede behandlingsafbrydelse efter 12 og 18 måneder. Der blev også rapporteret om forbigående astheni og ustabilitet, som ikke krævede ophør af behandlingen.
Kombinationer med somatostatinanaloger og dopaminagonister
På grund af tilstedeværelsen af DR- og sst-receptorer i humane kortikotrofe adenomer synes kombineret behandling med dopaminagonister og somatostatinanaloger som cabergolin og pasireotid logisk, og chimære lægemidler som dopastatin (BIM-23A760) kan muligvis anvendes i fremtiden.
Feelders et al.33 gennemførte et 80-dages studie, hvor pasireotid indledningsvis blev administreret som monoterapi, og cabergolin og lav dosis ketoconazol blev sekventielt tilføjet efter henholdsvis 4 og 8 uger, efterhånden som der blev opnået normalisering af urinkortisolniveauet. Denne fremgangsmåde opnåede normalisering hos 90 % af patienterne. Pasireotidmonoterapi normaliserede frit urinkortisol hos 5 ud af 17 patienter (29 %). Cabergolintilsætning resulterede i normalisering hos yderligere fire patienter (24 %), og alle andre patienter, undtagen én, oplevede en gennemsnitlig reduktion på 48 % i urinkortisolniveauet. Tilføjelsen af ketoconazol resulterede i normalisering af urinkortisol hos yderligere seks patienter (35 %).
I en anden undersøgelse øgede tilføjelsen af ketoconazol til cabergolin også andelen af patienter, der opnåede normalisering af urinkortisol.32
Så synes en kombination af lægemidler med additive eller forstærkende virkninger at være en fornuftig tilgang til at opnå større effekt og gøre det muligt at reducere dosis og bivirkninger.
Retinsyre
Retinsyre har været anvendt til behandling af forskellige typer kræft. Dens antiproliferative og ACTH-hæmmende virkninger er blevet påvist både in vitro og hos forsøgsdyr. Virkningen af retinsyre ved Cushings sygdom skal bekræftes i kliniske forsøg.34
PPAR-γ-receptoragonister
Identificeringen af PPAR-γ-kernreceptorer i ACTH-sekreterende hypofysetumorer hos både mus og mennesker og observationen af, at behandling med rosiglitazon, en PPAR-γ-agonist, havde en antiproliferativ virkning og en virkning på ACTH-sekretionen i disse tumorer, tydede på fordelene ved at anvende glitazoner ved Cushings sygdom.35
Der er blevet rapporteret om nogle kliniske undersøgelser med et lille antal patienter, der giver modstridende resultater. To sådanne undersøgelser med rosiglitazon ved Cushings sygdom viste kortisol- og ACTH-reduktion hos en del af patienterne. I den ene undersøgelse opnåede brugen af rosiglitazon 8-16 mg/dag hos 14 patienter kortisol- og ACTH-reduktion og normalisering af frit kortisol i urinen hos seks patienter efter 30-60 dages behandling, men der blev ikke set noget respons hos nogen af de andre patienter.36 I en anden undersøgelse, hvor 10 patienter fik doser fra 4 til 16 mg i perioder fra 1 til 8 måneder, blev der set respons hos fire patienter, men der blev kun opnået normalisering hos én patient.37 Derimod blev der ikke set nogen forbedring af kortisol og ACTH i et rosiglitazon-studie, hvor fem patienter fik 45 mg i 30 dage.38
GlukokortikoidreceptorantagonisterMifepriston (RU-486)
Mifepriston er den eneste glukokortikoidreceptorantagonist, der er tilgængelig. Det opnår en hurtig forbedring af tegn og symptomer på hyperkortisolisme. Den største ulempe ved mifepriston er, at det øger ACTH og kortisol ved at reducere den negative feedback, og disse parametre er derfor ikke nyttige til vurdering af dets virkning. Desuden fremmer det forekomsten af hypokaliæmi, fordi det ikke blokerer mineralokortikoid aktivitet.
Der findes nogle få rapporter om anvendelse af mifepriston ved Cushings sygdom efter at andre behandlinger har slået fejl.39-41 Det er primært indiceret, når der er manglende effekt eller intolerance over for andre behandlinger, især hos patienter med psykiatriske symptomer sekundært til hyperkortisolisme.42
Resultaterne af en multicenterundersøgelse i USA med anvendelse af mifepriston i 24 uger efter svigt af andre behandlingsmodaliteter hos 50 patienter med Cushings syndrom (43 ACTH-secernende hypofyseadenomer) blev for nylig rapporteret. Patienter med type 2-diabetes mellitus/glukoseintolerance (29) eller forhøjet blodtryk (21) blev indskrevet i undersøgelsen. Der blev set forbedringer i basal blodglukose og glykosyleret hæmoglobin (gennemsnitlig reduktion fra 7,4 til 6,3). I gruppen med højt blodtryk blev der set en reduktion af det diastoliske blodtryk hos 38 % af patienterne. Der blev set en betydelig samlet vægtreduktion, og 87 % af patienterne oplevede en global klinisk forbedring. De mest almindelige bivirkninger var træthed, kvalme, hovedpine, hypokaliæmi, ledsmerter, opkastning, ødemer og endometrial fortykkelse hos kvinder.43
Slutning
På grund af den høje morbiditet og mortalitet forårsaget af hyperkortisolisme bør der være effektive lægemidler til at kontrollere sygdommen, når kirurgi ikke er helbredende, til rådighed. De i øjeblikket tilgængelige lægemidler med en virkning på binyrebarksteroidogenese er meget nyttige, men tab af virkning eller bivirkninger skaber ofte problemer med hensyn til deres anvendelse på lang sigt. Nye centralt virkende lægemidler, der i øjeblikket afprøves, kan muligvis give mulighed for bedre langtidsanvendelse, men synes stadig ikke at være ideelle. En øget forståelse af de biologiske og molekylære karakteristika ved disse tumorer og karakteriseringen af hver enkelt tumor bør gøre det muligt at udvikle mere selektive lægemidler i fremtiden.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.