TEXT
Beskrivelse
Aktiveringen af T-lymfocytter, både in vivo og in vitro, inducerer ekspression af CD69. Dette molekyle, som synes at være det tidligste inducerbare celleoverfladeglykoprotein, der erhverves under lymfoid aktivering, er involveret i lymfocytproliferation og fungerer som en signaloverførende receptor i lymfocytter, naturlige dræberceller (NK) og trombocytter (Cambiaggi et al., 1992).
Kloning og ekspression
Lopez-Cabrera et al. (1993) identificerede et cDNA for CD69 med en åben læseramme, der forudsiger et protein på 199 aminosyrer af type II-membrantopologi. CD69-klonen hybridiserede til en 1,7 kb mRNA-art, der blev hurtigt induceret og nedbrudt efter lymfocyt-stimulering, hvilket er i overensstemmelse med tilstedeværelsen af hurtige nedbrydningssignaler i den 3-prime utranslaterede region. En søgning efter proteinsekvenshomologi viste, at CD69 er medlem af den samme superfamilie af type II transmembranreceptorer som natural killer cell lectin (NKG2; 161555), som også er kortlagt på kromosom 12.
Genfunktion
Shiow et al. (2006) påviste, at behandling med interferon alfa/beta (IFN-alpha/beta; 147660, 147640) inducerende polyinosinpolycytidylsyre hæmmer egress af lymfocytter fra lymfoide organer ved en mekanisme, der delvist var lymfocyt-intrinsisk. Det transmembranære C-type lektin CD69 blev hurtigt induceret, og CD69-null-celler blev dårligt tilbageholdt i lymfoide væv efter behandling med polyinosinpolycytidylsyre eller infektion med lymfocytært choriomeningitisvirus. Lymfocytudgang kræver sphingosin 1-phosphatreceptor-1 (S1P1; 601974), og IFN-alpha/beta inhiberede lymfocytresponsivitet over for S1P1. Derimod bevarede CD69-null-celler S1P1-funktionen efter eksponering for IFN-alpha/beta. I coekspressionsforsøg hæmmede CD69 den kemotaktiske S1P1-funktion og førte til nedmodulering af S1P1. I et reporterforsøg førte crosslinking til co-crosslinking og aktivering af en CD69/CD3-eta-chimærer. CD69 coimmunoprecipiterede med S1P1, men ikke den beslægtede receptor S1P3 (601965). Shiow et al. (2006) konkluderede, at CD69 danner et kompleks med og negativt regulerer S1P1, og at det fungerer nedstrøms for IFN-alpha/beta og muligvis andre aktiverende stimuli for at fremme lymfocytretention i lymfoide organer.
Kortlægning
Cambiaggi et al. (1992) fremstillede og karakteriserede interspecies somatiske cellehybrider mellem humane aktiverede modne T-celler og mus BW5147 thymomceller. Der blev observeret en præferentiel segregering af humane kromosomer i hybriderne. De fandt i kloner en samekspression af CD4 (186940) og CD69-antigener i kloner. Molekylære og karyotypiske undersøgelser af hybriderne viste, at det locus, der koder for CD69, er placeret på det menneskelige kromosom 12, ligesom det samme gælder for CD4. Selv om ekspressionen af CD69-antigenet er en tidlig begivenhed efter aktivering af T-lymfocytter og hurtigt aftager i mangel af eksogene stimuli, var ekspressionen i de hybrider, de udviklede, konstitutiv, svarende til den, der findes i tidlige thymocytforstadier og modne thymocytter. Denne konstatering tyder på, at det thymusafledte tumorcellegenom i musen har en dominerende indflydelse på kontrollen af det konstitutive udtryk af CD69.
Gennem somatisk cellehybrid-DNA-analyse og fluorescens in situ-hybridisering tildelte Lopez-Cabrera et al. (1993) CD69-genet til 12p13-p12.
Dyremodel
Sancho et al. (2003) analyserede en model af kollageninduceret arthritis i vildtype og Cd69-deficiente mus og fandt, at Cd69 -/- mus viste en højere forekomst og sværhedsgrad af arthritis, med forværrede T- og B-celle immunsvar på type II kollagen. Niveauerne af transformerende vækstfaktor-beta-1 (TGFB1; 190180) og TGFB2 (190220), der fungerer som beskyttende agenter i kollageninduceret arthritis, var reduceret i Cd69-null musenes inflammatoriske foci, hvilket korrelerede med en stigning i proinflammatoriske cytokiner. Lokal injektion af blokerende anti-TGF-antistoffer øgede arthritis sværhedsgrad og proinflammatoriske cytokin-mRNA-niveauer i Cd69-wildtype-, men ikke null-mus. Sancho et al. (2003) konkluderede, at CD69 er en negativ modulator af autoimmun reaktivitet og inflammation gennem syntesen af TGFB1, et cytokin, som igen nedregulerer produktionen af forskellige proinflammatoriske mediatorer.
Esplugues et al. (2003) observerede stærkt reduceret vækst af MHC klasse I-deficiente tumorer i Cd69 -/- mus sammenlignet med vildtype-mus. Det forbedrede antitumorsvar var forbundet med øget lokal ophobning af T- og NK-lymfocytter og proinflammatoriske cytokiner og nedsat Tgfb-produktion. Behandling med anti-NK-celleantistof genoprettede tumorernes evne til at vokse i Cd69 -/–mus. En øget forringelse af tumorvæksten opstod hos mus, der var mangelfulde for både Cd69 og Rag2 (179616). Esplugues et al. (2003) konkluderede, at CD69 er en negativ regulator af antitumorreaktioner.