OMIM Entry – # 203800 – ALSTROM SYNDROME; ALMS

TEXT

Et taltegn (#) bruges med denne post på grund af beviser for, at Alstrom syndrom (ALMS) er forårsaget af homozygot eller sammensat heterozygot mutation i ALMS1-genet (606844) på kromosom 2p13.

Alstrom syndrom er en autosomal recessiv lidelse, der er karakteriseret ved progressiv kegle-rod dystrofi, der fører til blindhed, sensorineuralt høretab, fedme i barndommen i forbindelse med hyperinsulinæmi og type 2 diabetes mellitus. Dilateret kardiomyopati forekommer hos ca. 70 % af patienterne i barndommen eller ungdomsårene. Nyresvigt, pulmonal, hepatisk og urologisk dysfunktion observeres ofte, og systemisk fibrose udvikler sig med alderen (sammenfatning af Collin et al., 2002; Marshall et al., 2007).

Og selv om denne lidelse har mange ligheder (retinitis pigmentosa, døvhed, fedme og diabetes mellitus) med Bardet-Biedl syndromet (209900), er der ingen mental defekt, polydaktyli eller hypogonadisme (Alstrom et al., 1959). Den retinale læsion forårsager nystagmus og tidligt tab af det centrale syn i modsætning til tab af det perifere syn først, som i andre pigmentære retinopatier.

Weinstein et al. (1969) beskrev tilstanden hos 2 brødre med en lidelse, som de mente “ligner den, der er beskrevet af Alstrom og hans medarbejdere”. På trods af tilstedeværelsen af små testikler og forhøjede urin-gonadotropinniveauer var de sekundære kønskarakteristika normale. Tilknyttede fund var blindhed, døvhed, fedme og flere metaboliske abnormiteter, herunder hyperurikæmi og forhøjet serum triglycerid og pre-beta-lipoprotein. Warren et al. (1987) gav en opfølgning på de brødre, der blev rapporteret af Weinstein et al. (1969). Begge udviklede manifestationer af dilateret kardiomyopati i nogenlunde samme alder, 36 og 37 år. Myokardfibrose blev påvist ved obduktion og ved myokardbiopsi; der blev ikke fundet nok i form af koronararteriesygdom til at forklare hjertesygdommen.

Charles et al. (1990) beskrev Alstrom-syndromet hos afkommet af et par, der var beslægtet som førstefætre once removed.

Connolly et al. (1991) beskrev en 11-årig pige fra et isoleret mennonitsamfund i British Columbia, som ud over at have pigmentær retinopati, sensorineural døvhed, fedme, type II diabetes mellitus, hyperlipidæmi og acanthosis nigricans udviklede kronisk aktiv hepatitis i en alder af 8 år. Denne lidelse er usædvanlig hyppig blandt franske acadiere, både blandt dem, der bor i Yarmouth County, Nova Scotia, og i Louisiana, hvor syndromet kan være blevet forvekslet med Bardet-Biedl syndromet. Se senere for en beskrivelse af akadiske tilfælde (Marshall et al., 1997).

Alter og Moshang (1993) beskrev en 11,5-årig dreng og hans 9-årige og 10-måneders søster med Alstrom-sygdom. Begge havde mangel på væksthormon som angivet ved mangelfuld respons på provokerende test samt ved lave koncentrationer i hyppige prøver af serumvæksthormonprøver om natten, der ofte blev taget om natten. Patienterne havde imidlertid en fremskreden knoglealder, normal tidlig vækst og normale koncentrationer af IGF1. Glukosetolerancetest viste markante forhøjelser af insulin og glukoseintolerance, der var i overensstemmelse med insulinresistens. Ud over tidlig pigmentdegeneration af nethinden og neurosensorisk høretab og fedme havde drengen acanthosis nigricans. Begge var af normal intelligens.

Cohen og Kisch (1994) beskrev 2 søstre og en bror med en mulig variantform af Alstrom syndrom. De 3 søskende, der blev undersøgt af Cohen og Kisch (1994), og en fjerde søskende, som ikke var tilgængelig for undersøgelse, præsenterede de træk, der var indarbejdet i den oprindelige beskrivelse af syndromet (retinal degeneration, diabetes mellitus og neural døvhed), men alle havde debut meget senere end hos tidligere rapporterede patienter, og alle var fertile og producerede normalt afkom, i modsætning til udsagnet fra Millay et al. (1986), som i en gennemgang af 15 tilfælde af Alstroms syndrom erklærede, at “ingen patient med Alstroms sygdom, hverken mand eller kvinde, har nogensinde været kendt for at reproducere”. I nøje undersøgte tilfælde blev diagnosen diabetes forudgået af eller faldt sammen med neuropatiske klager, hvilket muligvis forbinder nervedøvheden med en fælles sårbarhed af nervesystemet inden for dette syndrom. Insulinresistens blev antydet af forhøjede fastende insulinniveauer. Den ramte mand blev hypergonadisk i en senere alder, hvilket er i overensstemmelse med sen debut af komponenterne i syndromet.

Aynaci et al. (1995) beskrev diabetes insipidus i forbindelse med Alstrom-syndromet hos en 16-årig mandlig patient. En søskende, som sandsynligvis var påvirket, døde som 3-årig. Karakteristika ved Alstrom syndromet omfattede blindhed fra en tidlig alder med retinal atrofi, dyb fedme og diabetes mellitus.

Awazu et al. (1997) beskrev leverdysfunktion hos en bror og en søster med Alstrom syndrom. Broderen udviklede forhøjelse af leverenzymer i en alder af 29 år. Leverbiopsi viste fedtlever, lymfocytær infiltration og stykvis nekrose. Søsteren havde forhøjet gamma-glutamyltransferase (137181) niveau fra en alder af 10 år. Hun udviklede ascites, esophageale varicer og splenomegali i tyverne. Hun døde som 26-årig, og obduktionen bekræftede, at der var tale om cirrose. Awazu et al. (1997) fandt rapporter om 2 japanske patienter med Alstrom syndrom, som havde levercirrose. Leverinvolvering ved Alstrom syndrom synes først at være blevet beskrevet af Connolly et al. (1991).

Marshall et al. (1997) beskrev en stor acadisk slægt med 8 patienter med Alstrom syndrom, der var mellem 4 og 26 år gamle på tidspunktet for den kliniske vurdering. De berørte individer kom fra 5 kernefamilier inden for denne slægt og var efterkommere af et fælles forfaderpar. Det enkelte forfaderpar blev delt af alle 10 forældre i de 5 søskendeflokke. Fænotypen omfattede retinopati i den tidlige barndom, progressivt sensorineuralt høretab, trunkel fedme og acanthosis nigricans. Desuden blev der observeret hyperinsulinæmi og hypertriglyceridæmi med normale kolesterolniveauer hos de fleste af de testede berørte personer. Ikke-insulinafhængig diabetes mellitus (NIDDM) og væksthæmning syntes at være aldersrelaterede manifestationer, som opstod efter ungdomsårene. Yngre berørte børn var ikke åbenlyst hyperglykæmiske og var normale eller over gennemsnitshøjde for deres alder. Af de 8 børn havde 4 skoliose, 2 havde haft infantil kardiomyopati, 2 var hypothyroid, 1 havde leverdysfunktion og var hypertensiv, og 4 udviklede astma. Syv af de 8 udviste udviklingsforsinkelse. Alle testpersoner viste fremskreden knoglealder. Marshall et al. (1997) gennemgik 49 tilfælde af Alstrom-syndromet, der er rapporteret siden den første beskrivelse af Alstrom et al. (1959). Den store stamtavle, som de 8 personer stammede fra, indeholdt mindst 10 andre tilfælde af Alstrom syndrom. Medlemmer af slægten var tidligere blevet rapporteret af Tremblay et al. (1993). De patienter, der blev beskrevet af Alter og Moshang (1993), var også fra denne slægt. Marshall et al. (1997) gav en nyttig “tidslinje” (deres figur 3) for de kliniske manifestationer, der konsekvent ses, og de fund, der er til stede hos nogle, men ikke alle Alstrom-syndrom-patienter, efterhånden som alderen skrider frem.

Michaud et al. (1996) beskrev den naturlige historie for Alstrom syndrom hos 8 patienter, der blev fulgt i 2 til 22 år. Fem patienter i 4 familier blev set i alderen fra 3 uger til 4 måneder med dilateret kardiomyopati, et tidligere uerkendt træk ved syndromet. Fotofobi og nystagmus blev først dokumenteret mellem 5 og 15 måneders alderen. Elektroretinogrammet (ERG) viste oprindeligt en alvorlig kegleforstyrrelse med let (2 ud af 8) eller ingen (6 ud af 8) staveinvolvering. Gentagne ERG’er, der blev taget mellem 9 og 22 års alderen hos 4 patienter, viste udslukkede stav- og keglesvar. Fedme udviklede sig i barndommen hos 7 patienter, hos 3 før de var 2 år gamle. Høreforstyrrelser (5 af 8) og diabetes/glukoseintolerance (4 af 8) blev diagnosticeret ved slutningen af det første eller i løbet af det andet årti.

Russell-Eggitt et al. (1998) oplyste, at 37 tilfælde af Alstrom syndrom var blevet rapporteret i verdenslitteraturen siden 1959. De gennemgik de kliniske træk ved 22 tilfælde, den største serie til den tid, og sammenlignede dem med dem ved Bardet-Biedl-syndromet (209900). De 22 patienter var blevet indlagt på Great Ormond Street Hospital for Children i London i løbet af de foregående 10 år. Det er bemærkelsesværdigt, at 18 af de 22 tilfælde havde infantil kardiomyopati. Russell-Eggitt et al. (1998) påpegede, at der på deres institution var en skævhed i opgørelsen i retning af yngre patienter og især dem med patologi som kardiomyopati. Alstrom syndrom i barndommen er vanskeligt at genkende uden udvikling af infantil kardiomyopati. Faktisk erkendes lidelsen ofte ikke, før der udvikles diabetes mellitus i andet eller tredje årti. Der er en alvorlig infantil retinal dystrofi. ERG’en er fraværende eller svækket med bedre bevaret stav- end keglefunktion. Retinal dystrofi er progressiv, idet patientens synsstyrke er 6/60 eller mindre i 10-årsalderen og ingen lysopfattelse i 20-årsalderen. Diagnosen Alstrom syndrom bør overvejes ved infantil kegle- og stavnethindedystrofi, især hvis vægten er over den 90. percentil (som det var tilfældet i 16 af 18 tilfælde), eller hvis der er infantil kardiomyopati.

Quiros-Tejeira et al. (2001) rapporterede en patient med Alstrom syndrom med tegn på omfattende leversygdom diagnosticeret i en alder af 5 år, som efterfølgende udviklede akut leversvigt og døde som 8-årig. De rejste muligheden for en mitokondriel defekt i denne lidelse.

Ozgul et al. (2007) rapporterede om 3 tyrkiske søstre med Alstrom syndrom, som var blevet fulgt klinisk i 20 år. Alle havde tidligt indsættende retinal degeneration uden lysopfattelse, grå stær, trunkel fedme, hyperlipidæmi, alopeci og hyperostosis frontalis interna. Andre karakteristika omfattede let forhøjet serumkortisol, nyresvigt, oligomenoré, tilbagevendende lungeinfektioner, insulinresistens og hepatomegali. Alle havde urologiske anomalier, herunder forsnævring af de ureteropelvinske forbindelser og deformiteter i calycealsystemet. Nyrebiopsi hos 1 patient viste mesangial proliferativ glomerulopati med hyalin arteriosklerose og let interstitiel fibrose. To patienter udviklede sensorineuralt høretab. Alderen ved indtræden af diabetes, blindhed og nyresvigt var forskellig blandt pigerne, hvilket tyder på indflydelse fra andre gener eller miljøfaktorer. Usædvanlige træk omfattede pes planus, gingivitis, lys gul-brun misfarvet emalje på de forreste tænder, multinodulær struma og de strukturelle nyreanomalier.

Marshall et al. (2007) angav, at der var blevet diagnosticeret ca. 450 tilfælde af Alstrom-syndromet, siden tilstanden blev beskrevet første gang i 1959. De gennemgik de kliniske træk, diagnostiske kriterier og behandling af lidelsen.

Khan et al. (2015) beskrev de kliniske okulære træk hos 19 på hinanden følgende børn i en retrospektiv sagsserie (2010-2014), før de blev diagnosticeret med Alstrom syndrom. Alle børnene, der blev henvist i alderen 2 til 18 år (median, 3 år), blev noteret for at have haft nystagmus i de første par måneder af livet, betydelig fotofobi inden for det første leveår og symmetrisk hyperopi ved præsentationen (3,50-8,00 dioptrier; median 5,5). Tolv blev set i en alder af 2 til 3 år, og på dette tidspunkt havde de fleste et normalt eller næsten normalt fundusudseende. ERG’er, som altid kunne registreres i denne alder (og op til 7-årsalderen), viste en dysfunktion af keglestokkene, ofte med en næsten elektronegativ bølgeform. Børn ældre end 7 år havde en retinal pigmentepitheliumsmagasinering typisk uden intraretinal pigmentmigration, bull’s eye-makulopati, voksagtig diskusblegning og ikke registrerbare ERG’er. Bilateral posterior subkapsulær katarakt blev konstateret hos 5 ældre børn i alderen 12 til 16 år. Ved første præsentation havde 11 af de 19 børn et eller flere ekstraokulære træk, der var typiske for Alstroms syndrom (eksklusive fedme), men 8 af de 19 havde kun oftalmiske fund (eksklusive fedme).

Ud fra stamtavleoplysningerne fra Alstrom et al. (1959) syntes autosomal recessiv arvelighed at være sandsynlig. Goldstein og Fialkow (1973) konkluderede, at autosomal recessiv arvelighed er ubestridelig. De beskrev 3 ramte søstre og påpegede, at en langsomt fremadskridende kronisk nefropati og acanthosis nigricans er kendetegn. Diabetes mellitus i denne tilstand er et resultat af resistens over for insulinets virkning. Der er mistanke om, at målorganerne ikke reagerer på virkningen af andre polypeptidhormoner, herunder vasopressin og gonadotropiner.

Rudiger et al. (1985) påviste, at ved Alstrom syndrom har dyrkede fibroblaster normal insulinreceptorbinding og normal insulinstimulering af både glucoseoptagelse, en tidlig virkning, og RNA-syntese, en sen virkning.

Lee et al. (2009) beskrev en 18 måneder gammel taiwanesisk dreng med Alstrom syndrom, hos hvem de identificerede en 19-bp deletion i exon 16 af ALMS1-genet, som tidligere var blevet fundet i en anden taiwanesisk familie med Alstrom syndrom (Marshall et al., 2007). Drengen, der var overvægtig, men havde normale insulin- og glukoseniveauer i en alder af 9 måneder, blev begyndt på kalorierestriktion; i løbet af de næste 9 måneder faldt hans body mass index fra 25,0 til 20,7, og i en alder af 18 måneder var hans insulin- og glukoseniveauer stadig normale. Lee et al. (2009) foreslog, at hyperinsulinæmi er en sekundær begivenhed i Alstroms syndrom, som kan forebygges med tidlig behandling.

Som følge af en linkageundersøgelse i en stor fransk-akadisk slægt med Alstrom syndrom og på grund af tegn på foundereffekt kunne Collin et al. (1997) anvende homozygositetskortlægning til at identificere sygdomslokus. I en genomisk screening blev der observeret haplotypedeling for en region på kromosom 2 hos alle berørte individer. To-punkts linkageanalyse resulterede i en maksimal lod-score på 3,84 ved theta = 0,00 for markør D2S292. Ved at teste yderligere markører blev sygdomsgenet lokaliseret til et 14,9 cM område på 2p14-p13 (se figur 3 i Collin et al., 1997). I en nordafrikansk familie i Algeriet forfinede Macari et al. (1998) lokaliseringen af lokalisationen af Alstrom-syndromet til 2p13-p12, hvilket reducerede det genetiske interval til 6,1 cM. Collin et al. (1999) bekræftede kortlægningen til 2p13 ved at udføre en linkageundersøgelse i yderligere 12 familier. En maksimal 2-punkts lod-score på 7,13 (theta = 0.00) for markør D2S2110 og en maksimal kumulativ multipoint lod score på 9,16 for markør D2S2110 blev observeret. Meiotiske rekombinationsbegivenheder lokaliserede den kritiske region, der indeholder ALMS1-lokussen, til et 6,1-cM-interval flankeret af markørerne D2S327 og D2S286.

I berørte medlemmer af 6 ubeslægtede familier med Alstrom syndrom identificerede Collin et al. (2002) homozygote eller sammensatte heterozygote mutationer i ALMS1-genet (se f.eks. 606844.0001-606844.0003). Forfatterne foreslog, at ALMS1-genet sandsynligvis interagerer med genetiske modifikatorer, da delmængder af de berørte personer har yderligere træk som dilateret kardiomyopati (Michaud et al., 1996), leverdysfunktion (Connolly et al., 1991), hypothyreose (Charles et al., 1990), hypogonadisme hos mænd, kort statur og mild til moderat udviklingsforsinkelse samt sekundære komplikationer, der normalt er forbundet med type II-diabetes, såsom hyperlipidæmi og åreforkalkning.

Hearn et al. (2002) undersøgte et individ med Alstrom syndrom, der var bærer af en familiær afbalanceret reciprok kromosomtranslokation, der involverer den tidligere implicerede Alstrom kritiske region: 46,XY,t(2;11)(p13;q21)mat. De postulerede, at denne person var en sammensat heterozygot, som bar en kopi af genet, der var forstyrret af translokationen, og den anden kopi, der var forstyrret af en intragenisk mutation. De kortlagde 2p13-brudpunktet på den maternelle allel til et genomisk fragment på 1,7 kb, som indeholdt exon 4 og starten af exon 5 af ALMS1-genet; i den faderlige kopi af genet påviste de en frameshift-mutation. I 7 berørte familier påviste Hearn et al (2002) 6 forskellige afkortningsmutationer i ALMS1-genet (se f.eks. 606844.0004-606844.0006). Hearn et al. (2002) erklærede, at ALMS1 var det første autosomalt recessive humane sygdomsgen, der blev identificeret som følge af en afbalanceret reciprok translokation.

Marshall et al. (2007) identificerede i alt 79 mutationer i ALMS1-genet, herunder 55 nye mutationer, blandt 250 personer med en klinisk diagnose af Alstrom-syndromet fra 206 ubeslægtede slægter. Der var 32 mutationer i exon 16, 19 mutationer i exon 10 og 17 mutationer i exon 8, hvilket tyder på, at disse regioner udgør mutations-hotspots. Den mest almindelige allel var en 1-bp-deletion (10775delC; 606844.0003), som blev identificeret i 12 % af de muterede alleler. Der blev observeret fælles haplotyper i slægter af engelsk afstamning, som bar denne allel, hvilket tyder på en grundlæggereffekt. En genotype-fænotype korrelationsanalyse i en delmængde af 58 patienter fandt en tendens til sygdomsforårsagende varianter i exon 16 og en mere alvorlig fænotype. Disse patienter havde en tendens til at have begyndende retinal degeneration før 1 års alderen (p = 0,02), urologisk dysfunktion (p = 0,02), dilateret kardiomyopati (p = 0,03) og diabetes (p = 0,03). Der blev fundet en signifikant sammenhæng mellem ændringer i exon 8 og fraværende, mild eller forsinket nyresygdom (p = 0,0007).

I 3 tyrkiske søstre med Alstrom syndrom identificerede Ozgul et al. (2007) en homozygot mutation i ALMS1-genet (606844.0007).

I 2 fætre og kusiner med Alstrom syndrom fra en consanguin tyrkisk stamtavle identificerede Taskesen et al. (2012) homozygotitet for indsættelse af et nyt Alu retrotransposon i exon 16 af ALMS1-genet (606844.0008). Den alvorligt ramte mandlige proband var totalt blind og havde bilateralt sensorineuralt høretab, truncal fedme, kort statur, mild hypertension, hypogonadisme, insulinresistens, hyperinsulinæmi, type 2 diabetes mellitus, hyperlipidæmi, subklinisk hypothyreose, venstre ventrikulær hypertrofi, hepatosplenomegali og nyresvigt; han døde i en alder af 14 år af multipel organsvigt efter en episode af akut gastroenteritis. Han havde 4 ældre brødre, som var døde af ukendte årsager inden for det første leveår. Hans 6-årige kvindelige kusine udviklede synstab og fedme i den tidlige barndom og havde hypertriglyceridæmi, men ellers normal lever-, lunge-, hjerte- og nyrefunktion og normal hørelse. Hun havde en storebror, som var død som 6 måneder gammel af ukendte årsager. ALMS1(Alu)-allelen blev påvist hos 2 (6,9 %) af 29 ikke-påvirkede personer fra den samme tyrkiske landsby som den ramte stamtavle, men blev ikke fundet hos 50 ikke-relaterede tyrkiske kontroller. Der var ikke blevet rapporteret om kliniske træk, der var i overensstemmelse med Alstrom-syndromet, i tidligere generationer af stamtavlen, og der blev ikke identificeret andre berørte personer i landsbyen.

Udelukkelsesundersøgelser

Collin et al. (1999) udelukkede det transformerende vækstfaktor-alfa-gen (190170) som en kandidat til Alstrom syndrom.

Collin et al. (2005) genererede en musemodel af Alstrom syndrom ved hjælp af en ES-cellinje med Alms1-genet fanget i en fælde. Alms1 -/- mus udviklede træk svarende til menneskelige patienter med ALMS, herunder fedme, hypogonadisme, hyperinsulinæmi, retinal dysfunktion og sent indsættende høretab. Insulinresistens og øget kropsvægt var tydelig ved 8-12 ugers alderen, og hyperglykæmi manifesterede sig ved 16 ugers alderen. Alms1 -/- mus viste unormale auditive hjernestammereaktioner efter 8 måneders alderen. Der blev tidligt observeret nedsat kegle ERG b-bølgesvar, efterfulgt af degeneration af fotoreceptorceller. Elektronmikroskopi afslørede ophobning af intracellulære vesikler i de indre segmenter af fotoreceptorer, mens immunohistokemisk analyse viste fejllokalisering af rhodopsin (RHO; 180380) til det ydre kernelag. Collin et al. (2005) foreslog, at ALMS1 kan spille en rolle i intracellulær trafikering.

Li et al. (2007) undersøgte en musemodel af Alstrom-syndromet, hvor Alms1-proteinet blev for tidligt termineret ved 2.130 aminosyrer. Primære fibroblaster og nyreceller fra homozygote mutante mus udtrykte både mutant mRNA og protein, og de viste normale primære cilia og normal lokalisering af det mutante protein. Homozygote mutantmus steg hurtigere i vægt end vildtype-mus på grund af øget fedtmasse, og de havde unormal blodlipidkemi, defekt sæddannelse og defekt rhodopsintransport i nethinden. Ved 6-måneders alderen udviklede homozygote mutantmus flere udvidede kortikale tubuli, og ældre dyr viste tab af cilier fra nyrernes proximale tubuli, hvilket var forbundet med foci af apoptose eller proliferation.