Omkring 1.800 børn (under 15 år) om året udvikler kræft i Tyskland . Chancerne for at overleve kræft hos børn er steget betydeligt i de sidste 30 år på grund af differentieret diagnosticering og udvikling i behandlingsregimer. I dag overlever 83 % af alle børnekræftpatienter de første 5 år efter diagnosen, hvilket er en stigning fra 67 % i 1980’erne. En rimelig del af denne udvikling kan tilskrives fremskridt inden for cytostatika. De velkendte bivirkninger er dog fortsat til stede. De typiske bivirkninger er kvalme og opkastninger. Oplevelser af kvalme og opkastninger kan føre til angst, begrænsninger i livskvaliteten og nedsat tilslutning til behandlingen. I det foreslåede randomiserede kontrollerede forsøg vil man undersøge effektiviteten af en interventionsteknik kaldet overshadowing på kemoterapirelateret kvalme og opkastninger. Desuden vil virkningen på angst, overholdelse og livskvalitet blive undersøgt. I de følgende afsnit beskrives begreberne.
Emetogenitet af cytostatika
Udover den ønskede effekt af tumorreduktion påvirker cytostatika en række organsystemer. Blandt andre systemer stimulerer cytostatika area postrema, et circumventrikulært organ, der ligger uden for blod-hjernebarrieren, og hvis stimulering kan føre til opkastninger . Kvalme og opkastninger anses af patienterne for at være de mest belastende bivirkninger og de hyppigste årsager til at afbryde behandlingen. Fysiologisk set øger kvalme og opkastninger risikoen for udvikling af Mallory-Weiss-syndromet. Desuden kan langvarig kvalme og opkastning give anledning til exsykose, forårsage elektrolytforstyrrelser og føre til et stort vægttab.
Hyppigheden af kemoterapiinduceret opkastning afhænger først og fremmest af cytostatikaenes emetogene potentiale. Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) inddeler cytostatika i fire emetiske risikogrupper. Et middel med højt niveau giver emesis hos næsten alle patienter (>90 %), et middel med moderat risiko hos 30-90 % af patienterne, et middel med lav risiko hos 10-30 % af patienterne og et middel med minimal risiko hos <10 % af patienterne . Tabel 1 viser de emetiske risikogrupper for cytostatika.
Nausea og emesis efter behandling
Kemoterapiinduceret kvalme og/eller emesis klassificeres almindeligvis som akut, forsinket, foregribende, gennembrud eller refraktær . Akut indsættende kvalme opstår normalt inden for et par minutter til 1 eller 2 timer efter infusion og forsvinder inden for de første 24 timer. Forsinket opkastning begynder eller fortsætter mere end 24 timer efter kemoterapibehandlingen. Anticiperet kvalme og emesis opstår, før patienterne får deres kemoterapiadministration. Gennembrudsemesis opstår på trods af profylaktisk behandling og kræver redningsantiemetika. Refraktær emesis opstår under efterfølgende behandlingscyklusser, når antiemetisk profylakse og redningsbehandlinger har slået fejl i tidligere cyklusser.
Kemoterapi-induceret kvalme og opkastning adskiller sig fra den kvalme og opkastning, der normalt opleves – den varer længere, dens sværhedsgrad varierer fra behandling til behandling, og der er større variabilitet i patienternes reaktion. For eksempel synes angst, personlighed og miljø at spille en afgørende rolle. Faktorer, der øger risikoen for kvalme og opkastning ud over farmakologiske (dosering, middel, varighed) er alder, køn og forventning om disse bivirkninger .
Initiering og koordinering af den emetiske proces er ansvaret for opkastningscentret, en struktur, der er placeret i den laterale retikulære formation i medulla. Afferent input fra flere kilder, herunder den højere hjernestamme og kortikale strukturer, er i stand til at igangsætte den emetiske proces .
Antiemetika
Den MASCC offentliggjorde retningslinjer for brug af antiemetika . Til voksne patienter med høj emetisk risiko som følge af kemoterapi anbefales en kombination af en 5-HT3-receptorantagonist, dexamethason og aprepitant før kemoterapi.
For patienter, der modtager kemoterapi med moderat emetisk risiko, som ikke omfatter en kombination af anthracyklin plus cyklofosfamid, anbefales palonosetron plus dexamethason til profylakse af akut kvalme og opkastninger. Patienter, der modtager moderat emetisk kemoterapi, som vides at være forbundet med en betydelig forekomst af forsinket kvalme og opkastning, bør modtage antiemetisk profylakse mod forsinket emesis. Et enkelt antiemetisk middel, såsom dexamethason, en 5-HT3-receptorantagonist eller en dopaminreceptorantagonist, såsom metoclopramid, foreslås til profylakse hos patienter, der modtager midler med lav emetisk risiko. Der bør ikke administreres noget antiemetikum til forebyggelse af forsinket emesis induceret af kemoterapi med lav eller minimal emetisk risiko. MASCC beskriver, at den bedste tilgang til anticiperet emesis er den bedst mulige kontrol af akut og forsinket emesis. I retningslinjerne for kemoterapiinduceret forebyggelse af kvalme og opkastninger ved høj og moderat risiko hos børn hedder det, at alle patienter bør modtage antiemetisk profylakse med en kombination af en 5-HT3-receptorantagonist og dexamethason. Der findes i øjeblikket ingen relevante undersøgelser til forebyggelse af forsinket anticiperet kvalme og opkastning (ANV) eller til forebyggelse af kvalme og opkastning efter kemoterapi med minimal og lav emetisk risiko hos børn. Der foreligger derfor ingen formel anbefaling. MASCC foreslår, at børn bør behandles på samme måde som voksne, der modtager kemoterapi med passende doser. Dette begrænsede niveau af standardisering kan føre til meget varierende antiemetiske strategier i forskellige centre. MASCC’s anbefalinger svarer imidlertid til f.eks. anbefalingerne i protokollen for en af de største terapi-optimeringsundersøgelser på verdensplan , for akut lymfatisk leukæmi.
Ihbe-Heffinger og kolleger observerede, at størstedelen af deres voksne patienter (64,4 %) oplevede kvalme og opkastning, selv om de tog profylaktisk medicin . Flere patienter oplevede forsinket end akut kvalme og emesis (60,7 % vs. 32,8 %), og flere patienter rapporterede kvalme end opkastning (62,5 % vs. 26 %). Forfatterne konkluderede, at antiemetisk medicin kunne kontrollere akut snarere end forsinket emesis og skulle medføre en reduktion i hyppigheden af opkastninger, men ikke i episoder af kvalme.
Anticiperet kvalme og emesis
Som allerede nævnt oplever mange kræftpatienter ikke kun bivirkningerne af kvalme og emesis efter kemoterapeutisk medicininfusion, men også før behandlingen . Disse symptomer er kendt som ANV. Incidensen varierer fra 18 til 57 %, og kvalme er mere almindelig end opkastning . De rapporterede tal varierer meget fra undersøgelse til undersøgelse. Morrow og kolleger fandt i deres meta-analyse af 35 undersøgelser en gennemsnitlig prævalens på 29 % for voksne og pædiatriske patienter . På trods af moderne antiemetisk behandling forekommer ANV stadig i 25-30 % af tilfældene .
Etiologien for ANV kan forklares ved klassisk konditionering, der blev etableret af Pavlov (1849 til 1936). Under konditionering lærer en organisme at associere en indledende neutral stimulus (den konditionerede stimulus) med en biologisk relevant stimulus (den ukonditionerede stimulus). Ved at parre en betinget stimulus med en ubetinget stimulus i tilegnelsesfasen kommer den betingede stimulus til at fremkalde et betinget respons, der almindeligvis ligner det respons, der fremkaldes af den ubetingede stimulus .
Det er således sådan, at kontekstuelle stimuli i klinikmiljøet, såsom lugten, lydene og synet af bygningen, fungerer som den betingede stimulus, der bliver associeret med den ubetingede stimulus, som kemoterapibehandlingen udgør. Efter en eller flere betingede parringer (kemoterapiinfusioner) kan patienten udvikle den betingede reaktion af kvalme og/eller opkastning allerede før den næste behandling blot ved at se infusionen, møde den samme kliniker eller allerede ved at komme ind på klinikken igen .
Som vist af Hickok og kolleger hænger udviklingen af ANV sammen med kemoterapimedicinens emetogenicitet . Ud over det viste Tyc og kolleger, at forekomsten af ANV er positivt korreleret med sværhedsgraden af opkastning (intensitet, frekvens, varighed) og antallet af kemoterapicyklusser (konditioneringsforsøg) . ANV er endvidere omvendt korreleret med patientens alder, ifølge Morrow .
ANV ses også i dyremodeller. Limebeer og kolleger observerer, at selv om rotter ikke kaster op, udviser de en udpræget gabende reaktion, når de udsættes for en toksinparret smagsopløsning . Efter flere parringer fremkalder de kontekstuelle signaler en betinget tilstand af kvalme hos rotterne.
Livskvalitet
Livskvalitet defineres som en sundhedsrelateret multidimensionel konstruktion, der omfatter fysiske, følelsesmæssige, mentale, sociale og adfærdsmæssige komponenter af velvære og funktion fra patienternes respektive observatørers synspunkt .
Calaminus og kolleger fandt, at patienter, der overlevede kræft i barndommen, vurderer deres livskvalitet som lige så god som den, som raske børn på samme alder har . De forskellige aspekter af livskvalitet vurderes imidlertid forskelligt inden for de forskellige onkologiske domæner. For eksempel viser børn med solide tumorer mindre forringelse end børn med leukæmi; man kunne derfor antyde, at en diagnose i en ung alder og en længere periode med afhængighed af familiestøtte, isolation fra jævnaldrende grupper og forsinket uafhængighed kan afspejles af dette resultat .
I tidligere undersøgelser vurderes en indflydelse af kvalme og opkastning på kræftpatienters livskvalitet .
Som vist af Akechi og kolleger påvirkede tilstedeværelsen af forventet kvalme de fleste domæner af patienternes livskvalitet betydeligt . Denne indflydelse opretholdes, når der kontrolleres for alder, køn, præstationsstatus og psykologisk lidelse.
Angst
State anxiety (i modsætning til trait anxiety) er defineret som en følelsesmæssig proces, der er underskrevet gennem ophidselse, bekymringer, nervøsitet, indre uro og frygt for fremtidige begivenheder. Tilstandsangst varierer i intensitet, tid og situation . Angst er resultatet af trusler, der opfattes som ukontrollable eller uundgåelige .
State anxiety er forbundet med forekomsten og sværhedsgraden af opkastninger efter behandling og varierer omvendt med kemoterapiens emetiske potentiale . Dette kontraintuitive resultat kan forklares ved, at psykologiske faktorer er relevante for oplevelsen af opkastning efter behandling for regimer med lavt til moderat emetisk potentiale, mens deres indvirkning kan være reduceret eller minimal for regimer med højt emetisk potentiale.
State anxiety kan fremme udviklingen af ANV, da det letter klassisk konditionering af forventningsreaktioner . En gennemgang af Andrykowski omfattende 12 undersøgelser viste blandede resultater . Forholdet mellem angst og ANV synes uklart.
En undersøgelse med pædiatriske kræftpatienter fandt ingen signifikante forskelle i scorer for tilstandsangst mellem patienterne, uanset om de oplever ANV eller ej.
Compliance/adhærens
Compliance blev tidligere defineret som villigheden til at følge medicinske råd. Forståelsen af patientens rolle har imidlertid ændret sig i de seneste årtier. Som følge heraf anvendes udtrykket adherence i stigende grad i stedet for compliance. Overholdelse er udtryk for en aktiv patientrolle med det formål at skabe et samarbejde baseret på enighed mellem læger og patienter, som skal føre til vedligeholdelse af behandlingsregimer . I litteraturen anvendes compliance stadig synonymt med adhærens. Årsager til ikke-adhærent adfærd er vist i tabel 2.
Forudsigere for adhærent adfærd fra pædiatriske kræftpatienter nævnt i Tebbis gennemgang er anvendelsesmåde, tilfredshed med medicinsk udbud, indre tro på kontrol og alder . Unge viste ofte ikke-adherent adfærd. Faktorer som køn, forældrenes indkomst eller familiestatus havde ingen indflydelse på adherence.
Adherence er vigtig for behandlingssucces. En lav grad af adhærens viser sig at føre til øget dødelighed.
Overshadowing
Fænomenet overskygning blev først observeret af Pavlov . Når to eller flere stimuli er til stede, giver den mere fremtrædende stimuli en stærkere reaktion end den anden. Tilstedeværelsen af det mere fremtrædende element viser sig almindeligvis at begrænse tilegnelsen af associativ styrke ved det mindre fremtrædende element .
Pavlov forklarede det på følgende måde: “Effekten af den sammensatte stimulus viser sig næsten altid at være lig med effekten af den stærkere komponent, der anvendes enkeltvis, idet den svagere stimulus derfor synes at blive fuldstændig overskygget af den stærkere” .
Transporterer man overskyggeparadigmet til kemoterapiprocesser, kan en fremtrædende stimulus, der præsenteres under lægemiddelinfusionen, overskygge virkningerne af den mindre fremtrædende (lægens hvide kittel). Den betingede respons, der fremkaldes af de mindre fremtrædende stimuli, svækkes gennem overskyggelseselementet. Denne svækkelse forhindrer udviklingen af ANV . Ifølge Garcia og Koelling bliver smagsoplevelser mere associeret med stimuli, der forårsager kvalme og opkastning ; de er mere fremtrædende end andre sensationelle opfattede stimuli.
En gennemgang af den psykologiske, medicinske og sygeplejefaglige litteratur i PubMed for overskyggeproceduren, også kendt som syndebuksteknikken fra klassisk konditionering, afslørede et samlet antal på 124 fund (se søgestrategi i tabel 3). Størstedelen af studierne tager sig af grundforskning af overskygning; for eksempel de involverede hjernefunktioner under associativ indlæring.
En begrænset søgning med fokus på kræft fører til fire artikler om scapegoat-effekten på fødevareaversion fra kræftpatienter , mens to artikler overvejer overskygningseffekten på konditioneret kvalme. Af disse beskriver kun en enkelt en undersøgelse blandt pædiatriske kræftpatienter . Screening af referencelisterne for disse artikler tilføjede ikke nogen tidligere uovervejede publikationer.
Broberg og Bernstein brugte en syndebuksteknik til at forebygge madaversion hos børn, der gennemgik kemoterapi . Patienterne modtog slik (kokosnød og root beer Lifesavers) mellem indtagelse af et måltid og administration af kemoterapi. Børn, der modtog slik, som fungerede som en syndebuk, var dobbelt så tilbøjelige til at spise en del af et fremtidigt testmåltid.
Stockhorst og kolleger undersøgte 16 voksne kræftpatienter med en overskyggeprotokol ved hjælp af fremtrædende drikkevarer for at forhindre forventet kvalme og opkastning. Den eksperimentelle gruppe (n = 8) modtog fremtrædende drikkevarer før administration af lægemiddelinfusioner gennem to cyklusser af kemoterapi, mens kontrolgruppen modtog vand. I den tredje cyklus af kemoterapi fik alle patienterne vand. Patienter, der modtog en overskyggende behandling, udviklede ikke anticiperet kvalme, mens to patienter i kontrolgruppen gjorde det. Desuden havde overskygning en tendens til at ændre forekomsten af kvalme efter behandlingen: den opstod senere og var af kortere varighed. Resultaterne er ikke statistisk signifikante på grund af en ret lille stikprøvestørrelse; de antyder kun tendenser.
I en pilotundersøgelse på vores medicinske center tilpassede Görges Stockhorst og kollegers undersøgelsesdesign til den pædiatriske indstilling (n = 30), hvor overskygning viste sig at være effektiv . Ingen patient i overskyggegruppen (n = 15) udviklede anticiperet kvalme sammenlignet med 13 patienter i kontrolgruppen. Desuden reducerede overskygning forekomsten af ledsagesymptomer som f.eks. angst, ikke-adhærent adfærd og påvirket velbefindende. Overshadowing syntes også at mindske intensiteten af kvalme efter behandlingen. Den anvendte interventionstekniks delvis utilstrækkelige gennemførlighed medførte imidlertid problemer med rekruttering. Dette problem kan have skævvredet resultaterne i retning af en overvurdering af interventionseffekten. Sådanne trusler mod validiteten skal undgås i den foreliggende undersøgelse. Desuden øger en reduktion af interventionens kompleksitet chancerne for implementering i den daglige kliniske rutine.
Undersøgelsens formål
Målene med den foreliggende undersøgelse var at verificere effekten af en optimeret overskyggeteknik på ANV (primære endepunkter) og at undersøge interventionseffekten på kvalme og opkastning efter behandling yderligere (sekundære endepunkter). Delmålene var at undersøge overskygningseffekten på patienternes livskvalitet, tilstandsangst og adhærens; at undersøge sammenhængen mellem prævalens af efterbehandling og ANV; og at bestemme anvendeligheden af overskygningsbehandlingen i hospitalets daglige rutine.