DISCUSSION
De fleste data tyder på, at forhøjelsen af ALP-niveauet i serum opstår på grund af den accelererede de novo-syntese af enzymet og efterfølgende regurgitation til serum.1,2 Et forhøjet ALP-niveau er et almindeligt laboratoriefund ved tyktarmskræft, især med levermetastaser.6 Vi fandt, at ALP-niveauet i serum er signifikant forskelligt blandt patienter med og uden levermetastaser. Dette fund er konsistent blandt niveauerne på diagnosetidspunktet såvel som de endelige niveauer. De med en levermetastase har en signifikant dårligere prognose sammenlignet med dem uden. Patienter med forhøjede endelige ALP-niveauer har 5,5 gange større sandsynlighed for at have en levermetastase sammenlignet med patienter med normale ALP-niveauer. Dette resultat er signifikant, da 95 % CI, 2,4-13,0. Der er ikke en signifikant forskel i alder på tværs af stadier; dog er gennemsnitsalderen lavere blandt patienter i stadie IV. Der er en klar stigning i det endelige ALP-niveau med stigende stadium. Der er dog ingen forskel på diagnosetidspunktet. En større procentdel af kvinderne ændrede sig fra normale til forhøjede ALP-niveauer. Der er en klar sondring af prognostiske procenter mellem stadier.
Osanaga et al7 gennemførte en prospektiv, sammenlignende undersøgelse mellem alkalisk fosfatase og gamma-glutamyltranspeptidase (GGT) i forbindelse med diagnosticering af levermetastaser hos 48 patienter med fordøjelseskarcinomer. ALP var mindre sensitiv (0,50) end GGT (0,86), men var mere specifik (0,96 mod 0,88). Den diagnostiske værdi af GGT (0,87) var derfor større end af AP (0,75). Den positive prædiktive værdi af AP var 0,70 og GGT var 0,57. Risikoen for at opdage levermetastaser var 9 %, hvis AP var normal, og 2 %, hvis GGT var normal. I en anden undersøgelse blev niveauerne af GGT og total, alfa 2 og alfa 1-ALP versus spredningsmønster og overlevelsestid undersøgt hos patienter med tumorer i stadium III og IV fra forskellige steder.8 Der blev ikke registreret nogen signifikante ændringer i aktiviteten af de nævnte enzymer i tilfælde af enkeltstående levermetastaser og lever uden metastaser. Der blev observeret en lille stigning i enzymernes aktivitet hos patienter med udtalt leverinvolvering inden for månederne 10 til 4 før døden. Dette blev efterfulgt af en kraftig og markant (3-4 gange det normale) stigning i niveauerne i løbet af månederne 4 til 3. Ændringer i enzymaktiviteten inden for de sidste 12 måneder blev beskrevet ved hjælp af polynomer på grundlag af regressionsanalyse. Der blev konstateret en korrelation mellem levermassen og graden af stigning i serumenzymerne. Viot et al.9 rapporterede om en ny indikator, isoenzymet af ALP, der migrerer til alfa 1-regionen (alfa 1 ALP), som synes at være mere følsom og mere specifik, idet den er i stand til at påvise 97 % af levermetastaser med en specificitet på 90 % sammenlignet med GGT og ALP i alt. Walach et al10 sammenlignede perifere blodscorer for leukocyt alkalisk fosfatase (LAP) og plasma CEA-niveauer hos 26 patienter med metastatisk kolorektal cancer med dem hos 30 raske kontrolpersoner. Patienterne havde metastaser i lever og mave. Den gennemsnitlige LAP-score hos de metastaserede CRC-patienter var signifikant højere end i kontrolgruppen (246 ± 65 vs 52 ± 26, P < 0,001); og det gennemsnitlige CEA-niveau hos patienterne var også signifikant højere end hos kontrollerne (110 ± 100 vs 4,9 ± 3 ng/mL, P < 0,001). Hundrede procent af de metastaserede CRC-patienter havde forhøjede LAP-scoringer, og 73 % af disse patienter havde forhøjede CEA-niveauer. Der var en forskel mellem de gennemsnitlige CEA-niveauer hos patienterne med levermetastaser og patienterne med abdominale metastaser (162 ± 135 vs. 39 ± 53 ng/mL, P < 0,04). Resultaterne tyder på, at selv om begge markører var forhøjede i metastatisk CRC, synes LAP-scoren at være mere nyttig til påvisning af metastatisk sygdom, da vi fandt 11 % falsk negative med CEA-niveauet og 0 % falsk negative med LAP-scoren.
Vores data og andre undersøgelser tyder på, at ALP ud over andre markører kan bruges som et redskab til biologisk påvisning af levermetastaser.11 Værdien af serumaktiviteten af laktatdehydrogenase (LDH), ALP og GGT er blevet sammenlignet med resultaterne fra leverscintigrafi hos 30 patienter med kræft.12 På baggrund af de opnåede resultater konkluderede forfatterne, at niveauerne af biologiske markører var mere signifikant forhøjet ved maligne processer i leveren, end scintigrafi af leveren kunne registrere. Hos 133 patienter, der blev laparotomeret for CRC, blev serum-5-nucleotidase, ALP og GGT analyseret præoperativt. Tilstedeværelsen af levermetastaser blev konstateret ved laparotomi ved palpering (prævalens 19 %). Serumenzymniveauerne var forhøjede hos 10-18 % af patienterne uden levermetastaser og hos 48-64 % af patienterne med levermetastaser. Der blev foretaget en sammenligning af det estimerede tumorvolumen i leveren og serumenzymniveauerne. De tre testers prædiktive værdier blev beregnet ved forskellige referencegrænser. Det blev konkluderet, at ingen af de anvendte test havde nogen fordel frem for den anden. For at øge det diagnostiske udbytte kan der anvendes en anden referencegrænse end den normale på laboratoriet. Vi konkluderer ud fra vores data, at en ændring i ALP-niveauet på mere end 120 U/L kan være tegn på fremskreden sygdomsprogression. Prospektive undersøgelser er indiceret for at bekræfte ALP’s rolle som et detektivværktøj for levermetastaser samt som en prognostisk faktor i kolorektal cancer. Overvågning af forhøjede ALP-niveauer hos disse patienter kan økonomisk anvendes som en indikator for efterfølgende levermetastaser, især i forbindelse med overvågning efter resektion eller adjuverende behandling. Der blev foretaget en retrospektiv gennemgang for at bestemme indflydelsen af præoperative ALP-niveauer på prognosen hos 26 patienter, der havde gennemgået resektion af levermetastaser fra CRC på Roswell Park Cancer Institute.6 Tyve af disse patienter blev inddelt i to grupper: Gruppe A bestod af 7 patienter, der overlevede mindst 24 måneder uden tegn på sygdom og var sygdomsfri på tidspunktet for denne rapport. Gruppe B bestod af 13 patienter, som fik tilbagefald eller døde af metastaser efter leverresektion. De præoperative ALP-niveauer viste klart, at et forhøjet niveau før operationen var forbundet med en dårlig prognose i de fleste tilfælde. I gruppe A havde kun én ud af 7 patienter et forhøjet niveau, hvorimod 7 ud af 13 patienter i gruppe B havde forhøjede præoperative ALP-niveauer. Denne lille undersøgelse tyder på, at præoperative alkalisk fosfatase-niveauer kan være nyttige til at bestemme prognosen hos patienter, der overvejes til kurativ resektion af solitære levermetastaser fra kolorektalcarcinom. Beslutningen om at anvende visse kemoterapimidler hos patienter med CRC synes også at være relateret til ALP, da høje bilirubin- og ALP-niveauer er forbundet med et eksponentielt fald i clearance af irinotecan.13