Blodstrømsinfektioner (BSI) er infektionssygdomme defineret ved tilstedeværelsen af levedygtige bakterielle eller svampeagtige mikroorganismer i blodbanen (senere påvist ved positivitet af en eller flere blodkulturer), som fremkalder eller har fremkaldt et inflammatorisk respons, der er karakteriseret ved ændring af kliniske, laboratoriemæssige og hæmodynamiske parametre. I denne forstand er definitionerne af BSI og sepsis to sider af samme fænomen, da sepsis er et infektionssyndrom, der udløses af en infektionssygdom, mens BSI er en sepsis, der udløses af levedygtige mikroorganismer, der cirkulerer i blodbanen. BSI kan naturligvis gå forud for, følge efter eller ledsages af en lokaliseret infektionssygdom som endokarditis, lungebetændelse, urinvejsinfektion, meningitis og andre. Interessen i at fokusere på BSI, i stedet for infektion i almindelighed, ligger i den diagnostiske sikkerhed, der ligger i en positiv bloddyrkning, selv om kontaminering er mulig.
Som regel kan BSI kategoriseres i 3 hovedgrupper, dvs. hvis de forekommer
- (i) hos immunologisk normale værter, med intakt forsvar,
- (ii) hos patienter med fysiologiske forhold, der svækker forsvaret, (nyfødte, ældre)
- (iii) hos patienter, der er påvirket af patologiske eller farmakologiske forhold, der prædisponerer for infektioner.
Den første gruppe omfatter f.eks. N. meningitidis- og S. pyogenes-sygdomme, viridans-streptokokker BSI under indfødte klap endokarditis hos børn, unge og unge voksne, S. pneumoniae- og S. aureus-bakterier efter influenza samt Salmonella typhi og non-typhi i visse områder af verden; i de fleste tilfælde er der tale om infektioner, der opstår i samfundet, selv om de undertiden diagnosticeres få timer efter indlæggelsen. BSI og meningitis, der er erhvervet i samfundet hos normale værter, er bekymrende, især i lyset af de gentagne anbefalinger fra mange myndigheder om ikke at bruge antibiotika uden en tilstrækkelig grund og den deraf følgende risiko for ikke at behandle en infektion, der ser banal ud, men som kan være farlig. Det er nemlig muligt, at grænsen mellem en virusinfektion og en snigende mere alvorlig bakteriel sygdom kan være flydende i den første differentialdiagnose. Sløret tale eller forvirring, ekstrem rysten eller muskelsmerter, oliguri, åndedrætsbesvær, bleg hud med faldende blodtryk er alle symptomer, der potentielt er forbundet med initial sepsis, som bør erkendes.
Den anden gruppe af BSI omfatter infektioner hos patienter med et umodent eller gammelt immunsystem. Patogenerne er ofte og overraskende ens i de 2 yderpunkter af livet og omfatter Listeria, gruppe B-streptokok- og pneumokokinfektioner, E. coli, Klebsiella spp. og Candida.
Den tredje gruppe af BSI, som både kan være erhvervet i samfundet og på hospitalet, kan være forårsaget af stort set alle patogener, fra Gram-positive til Gram-negative og svampe. Den omfatter infektioner hos patienter med erhvervet eller arvelig immundefekt, der er ramt af sygdomme som diabetes, som er forbundet med en øget risiko for infektiøse komplikationer, og infektioner, der hører til det store område af sundhedsrelaterede og nosokomielle infektioner, der er typiske for moderne medicin, hvor brugen af immunosuppressiv og cytotoksisk behandling eller meget invasiv kirurgi er blevet almindelig praksis. Den moderne lægevidenskabs fremskridt har faktisk opnået ufattelige resultater i de sidste årtier inden for behandling af mange sygdomme, inden for medicin, kirurgi og intensivbehandling, både hos voksne og børn, men ikke uden at betale en pris. En af de uheldige virkninger af den moderne medicin har været skabelsen af en patientpopulation, der er defineret som kompromitteret eller immunsvækket, med enkelte eller flere defekter i forsvarsmekanismerne, der er disponeret for alvorlige infektioner forårsaget af opportunistiske patogener. Vi har lært, at en mikroorganismes evne til at forårsage sygdom ikke kun er en funktion af dens iboende virulens, men også af værtens immunologiske kompetence og forstyrrelsen af dens forsvarsbarrierer.
Der er ingen tvivl om, at ovenstående kategoriseringer er ufuldstændige, og at der findes overlapninger. En er f.eks. populationen af kræftpatienter, hvor risikoen for infektion er et resultat af et samspil mellem både den underliggende sygdom, som i sig selv kan ændre både mekaniske og immunologiske forsvarsmekanismer, og kemoterapirelateret toksicitet. Denne kategorisering er imidlertid nyttig til at beskrive virkeligheden inden for infektionssygdomme i dag. Der er for nylig blevet offentliggjort et par interessante oversigter om dette emne.1,2
Den globale epidemiologi af BSI er meget vanskelig at vurdere, fordi undersøgelserne er udført med forskellige metoder (f.eks. incidens og prævalens) og omfattede meget forskellige patientpopulationer og hospitalstyper. Incidensen af BSI varierer betydeligt mellem de 3 kategorier, som vi forsøgte at definere ovenfor. Især inden for den tredje kategori afhænger incidensen af den underliggende sygdom, land, hospitalstype, afdelingstype og indlæggelsestid, og den er så høj som 30 % i populationen af hæmatopoietiske stamcelletransplanterede patienter (HSCT).3 Med hensyn til samfundserhvervede BSI fandt Laupland og medarbejdere1 , der gennemgik flere artikler om BSI i samfundet, en årlig incidens, der varierede fra 40 til 154/100 000 indbyggere. Med hensyn til infektioner i forbindelse med sundhedsvæsenet rapporterede Hilmar Wisplinghoff og medarbejdere i en central undersøgelse fra 20034 mere end 24 000 tilfælde af BSI på 49 amerikanske hospitaler i en syvårig periode med en incidens på 6 tilfælde/100 000 hospitalsindlæggelser. Denne artikel indeholder vigtige oplysninger, herunder f.eks. den meget høje dødelighed i forbindelse med candidæmi. I de senere år har Ani et al. med udgangspunkt i ICD-9-CM-koder identificeret mere end 5 000 000 alvorlige sepsisudskrivninger fra hospitaler i USA fra 1999 til 20085 . En prævalensundersøgelse foretaget af det europæiske CDC (ECDC) viste en prævalens af patienter med mindst én HAI på europæiske hospitaler på 6 %, med et landegrænset interval på mellem 2,3 % og 10,8 %. Data fra det europæiske overvågningssystem for antimikrobiel resistens (EARSS)7 viste, at antallet af BSI forårsaget af S. aureus, E. coli, S. pneumoniae, E. faecium eller faecalis, der blev rapporteret mellem 2002 og 2008, steg med 47 % fra 46 095 til 67 876. På mit hospital blev der ved to endags-prævalensundersøgelser i januar 2014 og 2015 identificeret 32 tilfælde af BSI hvert år, hvilket svarer til ca. 20 % af alle HAI. Interessant nok var 30-50 % af tilfældene på internmedicinske afdelinger (G. Icardi, MD og A. Orsi, MD, Infection Control and Hospital Epidemiology, University of Genova and IRCCS San Martino-IST, Genova, Italien; personlig kommunikation).
Interessant nok har mønstret af patogener, der forårsager BSI, ændret sig gennem årene, med et stigende antal Gram-negative og især svampeinfektioner (C. albicans og ikke-albicans).8 I de sidste 2 årtier har den mest betydningsfulde ændring i ætiologien af BSI imidlertid ikke været typen af inficerende organismer, men snarere deres resistens over for antibiotika, især for Gram-negative stave. To hovedmekanismer har bragt det vidunderlige antibiotikavåben i fare: (i) produktionen af ESBL (flere forskellige subtyper), som i nogle lande har betydet, at vi har mistet (i andre lande er vi ved at miste) aktiviteten af 3. generations cefalosporiner, i det mindste på hospitaler, og (ii) produktionen af carbapenemaser og metallo-betalactamaser med deraf følgende spredning af multiresistente eller pan-resistente organismer. I lande, hvor carbapenemresistente og undertiden colistinresistente K. pneumoniae er endemiske, kan BSI forårsaget af dette patogen kun have en eller to behandlingsmuligheder9 . Den rå dødelighed ved KPC-Kp BSI kan variere mellem 30 og 60 %, men kan nærme sig 50 % colistinresistente stammer10 og kan være så høj som 80 % hos modtagere af HSCT11 . Det er blevet vist, at mortaliteten er lavere, hvis patienterne behandles rettidigt med kombinationsbehandling med antibiotika, herunder paradoksalt nok et carbapenem og mindst 2 lægemidler med en vis in vitro aktivitet mod det isolerede patogen.12
Kilden til BSI er kontroversiel. Indwelling devices kan være oplagte kilder, når patienten ikke har andre åbenlyse brud i forsvarsmekanismerne. Dette sker dog sjældent. Hos kræftpatienter er f.eks. det centrale kateter blot en af de mange mekanismer, der muligvis prædisponerer for BSI. Nye data tyder faktisk på, at 40-50 % af blodstrømsinfektioner i onkologiske omgivelser skyldes skader på slimhindebarrieren.13 Dette har en indvirkning på forventningerne til forbedringer af korrekt kateterhåndtering som værende i stand til at mindske BSI hos kræftpatienter og diktere imod forhastet kateterudskiftning, uden for veldefinerede situationer, som f.eks. candidæmi.14
Som allerede nævnt er diagnosen af en BSI baseret på positivitet af en eller flere bloddyrkning(er). To positive blodkulturer er at foretrække for almindelige hudkontaminanter for at undgå at tilskrive ætiologien til et patogen, der faktisk ikke var til stede i blodbanen, med indlysende terapeutiske fejltagelser og mulige dramatiske konsekvenser til følge. Det følger heraf, at fremskridt inden for terapeutiske teknologier kan have en væsentlig indvirkning på mange faktorer i forbindelse med BSI, herunder procedurens følsomhed og ekspeditionstiden fra prøveudtagning til påvisning af positivitet, patogenidentifikation og følsomhedsresultater. Det er vigtigt for klinikere at fremskynde hele proceduren for bloddyrkning, fordi det potentielt forkorter den empiriske behandling og muliggør tidligere målrettede behandlinger med fremskridt inden for antimikrobiel stewardship. I de seneste år er der blevet foreslået flere nye metoder, og nogle af dem er allerede tilgængelige i mange laboratorier. Det ligger uden for formålet med denne artikel at gennemgå nye mikrobiologiske metoder. Jeg vil blot nævne MALDI-TOF-teknologien, som helt sikkert har været et revolutionerende fremskridt inden for diagnostisk mikrobiologi. Emnet er for nylig blevet gennemgået.15 Under alle omstændigheder er den traditionelle blodkulturteknologi, der er baseret på påvisning af bakterie- eller svampevækst i et medium, indtil videre stadig state of the art. Jeg spekulerer på, om, hvordan og i hvilket omfang tingene vil ændre sig, hvis vi bliver i stand til at acceptere alternative metoder til påvisning af et patogen i blodet, som f.eks. antigendetektion (som allerede anvendes til Candida) og især molekylærbiologiske metoder. Vil PCR revolutionere diagnoseområdet inden for mykologi og bakteriologi, som det allerede har gjort det inden for virologi?
Dette foreliggende særnummer om virulens vil i vid udstrækning fokusere på BSI i flere populationer af patienter med høj risiko for infektioner. Vi har bevidst valgt at udvide spektret af kliniske indstillinger for at give læseren en så vidt muligt komplet gennemgang af emnet, idet vi accepterer den uundgåelige risiko for overlapning. Murat Akova vil give os et overblik over de mikrobiologiske problemer og naturligvis understrege spørgsmålet om antibiotikaresistens, som jeg lige har berørt i de foregående linjer.16 De andre artikler vil fokusere på specifikke patientpopulationer, herunder ikke kun klassiske populationer af patienter med høj risiko for BSI, som f.eks. patienter på intensivafdelinger17 og hæmatologiske afdelinger18 , men også andre patientpopulationer, der sjældent behandles med hensyn til BSI, som f.eks. patienter med solide tumorer19 , levercirrhose20 , HIV21 , modtagere af solide organtransplantationer22 og ældre23 . Flere rapporter 4,24 har rejst spørgsmålet om den skiftende population, der i dag er indlagt på internmedicinske afdelinger, og det er grunden til, at vi også besluttede at medtage en artikel om BSI i Intern medicin,25 idet vi er opmærksomme på mulige overlapninger med andre kapitler.
Sammenfattende er den mest bemærkelsesværdige ændring i de sidste to årtier i behandlingen af bakterielle infektioner den dramatisk faldende effektivitet af mange antibiotika samtidig med en betydelig mangel på nye molekyler. Bakterier har vist ekstraordinære modstandsdygtighedsevner. Der er et presserende behov for infektionsbekæmpelsesforanstaltninger, forbedringer i diagnostik, mere fornuftig brug af gamle antibiotika og adgang til nye molekyler for at kontrollere spredningen af resistens. BSI er fortsat en formidabel udfordring for lægen, der beskæftiger sig med infektionssygdomme, men kan blive en umulig mission, hvis vi ikke effektivt modvirker udviklingen af resistens.