Indflydelse af bredden af røde blodlegemer på fremtidig risiko for kræft og dødelighed af alle årsager blandt kræftpatienter - Tromsø-undersøgelsen | SG Web

Røde blodlegemer (RDW) er for nylig blevet sat i forbindelse med risikoen for hjerte-kar-sygdomme og dødelighed af alle årsager.1,2 De underliggende mekanismer er fortsat uafklarede, men høje niveauer af RDW kan være forårsaget af inflammation eller dårlig ernæringsstatus.3 Inflammation og underernæring er kendte risikofaktorer for kræft, og kronisk inflammation kan føre til kræft i flere organer.4,5

Reneste case-kontrolundersøgelser har vist sammenhænge mellem RDW og tyktarmskræft og malign galdeobstruktion.6,7 Desuden har RDW vist sig at forudsige kræft hos patienter med utilsigtet vægttab og at være forbundet med dårlig prognose hos patienter med lungekræft og multipel myelom.8-10 Da aktiv malignitet er ledsaget af et langvarigt inflammatorisk respons, og inflammatoriske processer påvirker RDW,3,5,11 gør det retrospektive design af disse tidligere undersøgelser det umuligt at afgøre, om et højt RDW er kausalt forbundet med kræftudvikling. Da der kun findes begrænset viden om sammenhængen mellem høj RDW og fremtidig kræftudvikling eller sygdomsaktivitet, gennemførte vi derfor en stor prospektiv befolkningsbaseret undersøgelse for at vurdere virkningen af RDW på fremtidig risiko for incidente kræfttilfælde, kræftstadie og dødelighed blandt kræftpatienter.

Deltagerne blev rekrutteret fra den fjerde undersøgelse i Tromsø-undersøgelsen, der blev gennemført i 1994-95. En detaljeret beskrivelse af undersøgelsens design og population er blevet offentliggjort andetsteds.12 Den regionale komité for medicinsk og sundhedsmæssig forskningsetik godkendte undersøgelsen, og alle 25 383 inkluderede forsøgspersoner gav deres skriftlige samtykke til at deltage. Baselineoplysninger blev indsamlet ved hjælp af selvadministrerede spørgeskemaer, blodprøver og en fysisk undersøgelse.1 Incidente kræftdiagnoser, grad og sted samt dødelighed blandt kræftpatienterne blev registreret fra indskrivningsdatoen og frem til afslutningen af opfølgningen den 31. december 2010. Alle kræftdiagnoser i den norske befolkning er registreret i Norges kræftregister, og oplysninger om kræft i kohorten blev indhentet ved hjælp af en kobling til kræftregisteret ved hjælp af et unikt 11-cifret personligt identifikationsnummer. I en nylig evaluering af datakvaliteten havde Norges kræftregister en fuldstændighed på 98,8 %, og 94 % af tilfældene var histologisk verificerede.13 Oplysninger om dødelighed blev indhentet ved kobling til det nationale dødsårsagsregister hos Norges Statistik.

Statistiske analyser blev udført med STATA, version 13 (Stata corporation, College Station, TX, USA). Til analyser af sammenhængen mellem RDW og kræft blev person-tid i opfølgningen beregnet fra datoen for indskrivning til den dato, hvor kræft blev diagnosticeret første gang, til den dato, hvor deltageren døde eller flyttede fra Tromsø kommune, eller til slutningen af undersøgelsesperioden, alt efter hvad der kom først. Cox proportional hazard regressionsmodeller blev anvendt til at opnå rå, kønsjusterede og multivariabelt justerede hazard ratio’er (HR) med 95 % konfidensintervaller (CI) for incidente kræfttilfælde i henhold til RDW-niveauer. Den laveste RDW-kvarttil blev anvendt som referencekategori i Cox-modellerne, og alder blev anvendt som tidsskala. Den multivariable model omfattede BMI, rygning, antal hvide blodlegemer og hæmoglobin.

Til analyse af sammenhængen mellem RDW og dødelighed af alle årsager blandt kræftpatienter blev person-tiden beregnet fra datoen for kræftdiagnosen til dødsdatoen, datoen for migration eller slutningen af undersøgelsesperioden. De tre nederste RDW-kvartyler blev slået sammen og anvendt som referencekategori i mortalitetsanalysen.

I alt blev 1 191 mænd og 1 114 kvinder diagnosticeret med kræft i løbet af 332 575 personår af opfølgningen (median 15,7 år). De gennemsnitlige RDW-niveauer var 12,8 % for mænd og 12,9 % for kvinder. I vores hospitalslaboratorium er referenceområdet for RDW 11,7-14,5 %. Vi har tidligere offentliggjort data om baselinekarakteristika på tværs af kategorier af RDW.2 Alder, antallet af hvide blodlegemer, andelen af rygere og personer med anæmi steg med højere kategorier af RDW, mens hæmoglobinkoncentrationen faldt. Andelen af personer med anæmi, defineret som hæmoglobinniveauer <12,0 g/dL hos kvinder og <13,0 g/dL hos mænd, var højere hos kvinder end hos mænd i alle RDW-kategorier, mens andelen af rygere viste en mere udtalt stigning på tværs af RDW-kvartiler hos mænd end hos kvinder.

Den multivariabelt justerede risiko for kræft var 30 % højere hos mænd i den højeste sammenlignet med den laveste RDW-kvartil (HR 1,30, 95 % CI 1,07-1,59) (Tabel 1), og mænd med RDW over 95. percentil (RDW ≥14,3 %) havde en 83 % højere kræftrisiko (HR 1,83, 95 % CI 1,43-2,22). Tilsyneladende var der ingen signifikant sammenhæng mellem RDW og risikoen for kræft hos kvinder (HR øvre versus nedre kvartil: 1,09, 95 % CI 0,91-1,31) (Tabel 1). Stratificering af kvinder efter alder (≥55 år) viste imidlertid, at kvinder i postmenopausal alder havde en lignende risiko for incidente kræfttilfælde som mænd i samme aldersgruppe. Kvinder over 55 år i det højeste RDW-kvartil havde en 22 % højere risiko for incidente kræfttilfælde end kvinder i de tre lavere kvartiler (HR 1,22, 95 % CI 1,02-1,45) (data ikke vist).

Der var en sammenhæng mellem høj RDW og øget risiko for regional og distal metastase på diagnosetidspunktet hos mænd og kvinder i den postmenopausale alder (tabel 2). Hos mænd var en stigning på 1 % i RDW forbundet med en 21 % øget risiko for regional kræftspredning (HR 1,21, 95 % CI 1,11-1,33) og en 19 % øget risiko for distal metastase (HR 1,19, 95 % CI 1,06-1,33) efter multivariabel justering (data ikke vist). Risikostimaterne var stort set ens hos kvinder.

I gennemsnit blev kræftpatienter fulgt i op til 3,9 år efter den første kræftdiagnose (interval fra 1 dag til 15 år). Sammenhængen mellem RDW og død efter kræftdiagnosen er vist i tabel 3. I denne periode døde 500 (46 %) kvindelige og 590 (51 %) mandlige patienter i løbet af denne periode. Mandlige kræftpatienter inden for det højeste RDW-kvartil havde en 25 % højere risiko for at dø i løbet af opfølgningen end mænd i de tre lavere kvartiler (HR 1,25, 95 % CI 1,05-1,49) efter multivariabel justering. Sammenhængen mellem RDW og dødelighed forsvandt efter yderligere justering for avanceret kræftstadie ved diagnosen (HR kvartil 4 versus kvartil 1-3: 1,09, 95 % CI 0,91-1,30). Der var en lignende tendens blandt kvinder, selv om risikostimatet ikke var statistisk signifikant (HR kvartil 4 versus kvartil 1-3: 1,18, 95 % CI 0,97-1,43).

Vores resultater understøttes til dels af tidligere undersøgelser om sammenhængen mellem RDW og kræft.6-9 I en case-kontrolundersøgelse var RDW højere hos 225 patienter med tyktarmskræft sammenlignet med 494 kræftfrie kontroller,6 og blev rapporteret at være et nyttigt værktøj til at skelne mellem benigne og maligne årsager til galdeobstruktion.7 Da okkult kræft kan påvirke RDW gennem lavgrads inflammation, udelukkede vi 131 deltagere, der blev diagnosticeret med kræft inden for et år efter inklusionsdatoen, hvilket resulterede i en gennemsnitlig tid fra inklusion til diagnose på 9 år. Endvidere blev der foretaget en følsomhedsanalyse ved at udvide udelukkelsesintervallet fra et til to år fra studieinklusion til kræftdiagnose (eksklusion af yderligere 127 personer) uden at påvirke risikostimaterne for kræft ved RDW. Desuden ændrede tilføjelsen af tiden fra baseline til kræftdiagnosen som en ekstra justeringsvariabel ikke resultaterne. Vores resultater viser således en klar tidsmæssig sekvens mellem eksponering (RDW) og resultat (kræfttilfælde).

Mens der ikke var nogen sammenhæng mellem RDW og kræft blandt kvinder under 55 år, havde kvinder over 55 år en lignende risiko som mænd. Prævalensen af jernmangelanæmi er højere hos præmenopausale end postmenopausale kvinder,14 og RDW er stærkt forbundet med jernmangelanæmi.15 Inden for den højeste RDW-kvarttil i vores kohorte havde 22 % af kvinderne under 55 år anæmi, mens den tilsvarende andel var 7 % hos ældre kvinder. Desuden havde stratificering af kohorten i henhold til anæmistatus og justering for hæmoglobinkoncentration ingen indflydelse på risikostimaterne for kræft efter RDW (data ikke vist). Vores resultater tyder på, at anæmi, og især jernmangel, sandsynligvis ikke er den underliggende forbindelse mellem høj RDW og kræftrisiko. Vi foreslår, at andre mekanismer end anæmi og jernmangel uden anæmi, såsom forværrede helbredsforhold med efterfølgende lavgradig inflammation, kan forbinde høj RDW med kræftrisiko. Alternativt kan endogene kønshormoner beskytte præmenopausale kvinder mod risikoen for kræft blandt dem med høj RDW.

RDW var forbundet med fremskredent kræftstadie og forværret prognose blandt kræftpatienter i vores undersøgelse. I overensstemmelse hermed var forhøjet RDW forbundet med mere fremskredne kræftformer og dårligere prognose i en undersøgelse af 146 patienter med multipel myelom,10 og der blev fundet en sammenhæng mellem forhøjet RDW, kræftstadie og prognose blandt lungekræftpatienter.9 I den foreliggende undersøgelse blev den tilsyneladende sammenhæng mellem RDW og dødelighed hos kræftpatienter væsentligt svækket efter justering for regional og distal metastase ved kræftdiagnosen. Disse resultater tyder på, at sammenhængen mellem høj RDW og kræftrelateret dødelighed kan forklares ved sammenhængen mellem høj RDW og mere avancerede kræftstadier ved diagnosen.

Vi fandt en dosisafhængig sammenhæng mellem RDW og fremtidig risiko for kræft hos mænd og hos kvinder i postmenopausal alder. Den tilsyneladende sammenhæng mellem RDW og case-fatalitet forsvandt efter justering for kræftstadie, hvilket tyder på, at sammenhængen forklares af RDW’s evne til at forudsige avancerede kræftformer. Der er behov for yderligere undersøgelser for at bekræfte vores oprindelige resultater og for at udforske den eller de underliggende mekanismer.