ARTIKLER
Retrocollis, anterocollis eller hovedtremor kan forudsige spredningen af dystoniske bevægelser ved primær cervikal dystoni
Retrocolis, anterocolis ou tremor cefálico podem predizer a progressão dos movimentos distônicos em pacientes com distonia cervical primária
Clecio Godeiro-Junior; Andre Carvalho Felício; Patrícia Maria de Carvalho Aguiar; Vanderci Borges, Sonia Maria Azevedo Silva; Henrique Ballalai Ferraz
Movement Disorders Unit, Department of Neurology and Neurosurgery, Federal University of São Paulo, São Paulo SP, Brazil
ABSTRACT
BAGGRUND OG FORMÅL: Kun få undersøgelser har forsøgt at udvikle kliniske prædiktorer for cervikal dystoni (CD) med sigte på progression af den dystoniske bevægelse.
METODE: Vi evaluerede retrospektivt 73 patienter med primær CD, der blev behandlet med Botulinum toxin type-A (BTX-A). Patienterne blev samlet i to grupper i henhold til udbredelsen af dystoni under opfølgningen: spredt og ikke-spredt CD. Vi udførte en binær logistisk regressionsmodel med spredning af cervikal dystoni som afhængig variabel med henblik på at finde kovariater, der øger risikoen for spredning.
RESULTATER: Vores logistiske regressionsmodel fandt følgende kovariater og deres respektive risikokvoter: sygdomstid >18,5 måneder=2,4, retrocollis=1,9, anterocollis=1,8, hovedtremor=1,6.
KONKLUSION: Sygdomstid >18,5 måneder, retrocollis, anterocollis og hovedskælv kan forudsige spredning af dystoniske bevægelser til andre regioner af kroppen hos CD-patienter.
Nøgleord: cervikal dystoni, progression, retrocollis, anterocollis, hovedskælv.
RESUMO
INTRODUÇÃO: Kun få undersøgelser evaluerer kliniske prædiktorer for udvikling af dystoniske bevægelser ud over den cervikale region hos patienter med primær cervikal dystoni (CD).
METODE: Vi evaluerede retrospektivt 73 patienter med primær CD, som havde gennemgået behandling med botulinumtoksin type A (BTX-A). Disse patienter blev inddelt i to grupper, alt efter om CD udviklede sig til andre områder af kroppen eller ej. Vi anvendte en binær logistisk regressionsmodel med dystoniudvikling som den afhængige variabel med det formål at identificere co-variabler, der øger risikoen for udvikling.
RESULTATER: Den logistiske regressionsmodel identificerede følgende co-variabler som prædiktorer for progression og deres respektive risikokvotienter: sygdomsvarighed >18,5 måneder=2,4, retrokolyse=1,9, anterokolyse=1,8, cefalisk tremor=1,6.
KONKLUSION: Sygdomstid >18,5 måneder, retrokolisis, anterocolis og cephalisk tremor kan forudsige progression af dystoniske bevægelser til andre kropsregioner hos patienter med primær CD.
Nøgleord: cervikal dystoni, progression, retrocolis, anterocolis, cephalisk tremor.
Kliniske undersøgelser af dystoni har vist, at der er en sammenhæng mellem alder ved symptomdebut, påvirket kropsregion ved symptomdebut og sygdomsprogression1,2. Den naturlige historie af cervikal dystoni (CD) er ikke klar. De fleste patienter får en forværring i løbet af de første fem år, bliver statiske i de næste fem år og har derefter tendens til at vise en svag forbedring3. Derfor er spredning af CD til andre kropsdele en vigtig bekymring. Tidligere undersøgelser, der evaluerede kliniske og demografiske karakteristika for patienter med CD, kunne ikke påvise forudsigelige variabler for risikoen for CD-progression4-8.
Tsui-skalaens score har været det mest udbredte instrument, der er udviklet til opfølgning af patienter med CD, der gennemgår behandling med Botulinumtoksin type-A (BTX-A). De parametre, der evalueres ved hjælp af denne skala, er amplitude og varighed af vedvarende bevægelser, skulderelevation, smerte og hovedtremor. Scoren varierer fra 0 til 259. Desværre kan dette instrument ikke bruges til at forudsige CD’s naturlige historie.
Sigtet med vores undersøgelse var at finde kliniske og epidemiologiske prædiktorer for, at CD spreder sig til andre dele af kroppen.
METODE
Vi analyserede retrospektivt 184 journaler for patienter med CD, der gennemgik medicinsk behandling med BTX-A på Movement Disorders Unit i vores institution mellem 1990 og 2007.
Vi definerede CD som primær, når der ikke var tegn på nogen identificerbar årsag til dystonien ved anamnese, klinisk og neurologisk undersøgelse eller laboratorieundersøgelse; og sekundær, når årsagen til dystoni kunne identificeres, såsom anoxi, centralt (hjerne og rygmarv) eller perifert traume, perifer neuropati, infektion, metabolisk lidelse, tidligere brug af neuroleptika, eller når den var associeret med anden neurodegenerativ sygdom såsom atypisk parkinsonisme eller Huntingtons sygdom.
Vi identificerede 73 patienter med primær CD og gennemgik deres lægejournal for forskellige demografiske og kliniske karakteristika. Vi klassificerede patienterne efter køn, alder ved debut, familiehistorie med CD og Tsui-skalaens score ved første medicinske vurdering. Detaljer om dystoniske bevægelser ved den første medicinske evaluering blev gennemgået: torticollis, anterocollis, retrocollis, laterocollis, hovedrysten og smerte. Vi overvejede kun dystonisk hovedskælv med positiv antagonistisk gestus og ikke overlappende essentiel hovedskælv.
Patienterne blev inddelt efter udbredelsen af dystoni under opfølgningen i to grupper: spredt og ikke-spredt CD. Vi anså CD for at sprede sig, når den dystoniske bevægelse udvidede sig til en anden kropsregion uden for den cervikale region. Udviklingsmønstret omfattede følgende dystoniske undertyper: blepharospasme, Meige-syndrom, dystoni i nedre eller øvre lemmer, hemidystoni, multifokal eller generaliseret dystoni.
Statistisk analyse for kontinuerlige variabler og sammenligninger mellem undergrupper blev udført ved hjælp af Student t-test (eller Mann-Whitney-test, for ikke-parametriske data); for kategoriske variabler blev sammenligninger mellem grupper udført ved hjælp af Chi-square-test. Signifikante værdier for p blev fastsat til <0,05. De statistiske analyser blev udført ved hjælp af software Prism 3.0. Parametriske data præsenteres som gennemsnit ± standardafvigelse (SD) og ikke-parametriske data som median ± percentil (25. og 75. percentil).
Vi udførte også en binær logistisk regressionsmodel med udbredelse af cervikal dystoni som afhængig variabel, og følgende variabler var kandidater til kovariater: familiær historie, debutalder <28 år, sygdomstid >18,5 måneder, score Tsui >7,5, hovedtremor, smerter, rotation, laterocollis, retrocollis og anterocollis. Sygdomstidspunktet er defineret som perioden mellem den første kliniske præsentation og den første kliniske evaluering i vores afdeling. Vi valgte debutalder <28 år som en kandidatvariabel, fordi den definerer en tidligt indsættende dystoni, og patienter i denne kategori har en højere risiko for spredning9,10. Vi omdannede kontinuerlige variabler (sygdomstidspunkt og Tsui-score) til kategoriske variabler (sygdomstidspunkt >18,5 måneder og Tsui-score >7,5) ved at anvende ROC- (receiver operating characteristic) kurvemetoden på vores egne data: den værdi med højeste specificitet og sensitivitet for hver variabel blev anvendt som cut-off i kategoriseringsprocessen. Til udvælgelse af kovariater anvendte vi likelihood ratio med en signifikansværdi på p<0,2. Variabler, der blev identificeret som kovariater (p<0,2), blev inkluderet i en binær logistisk regressionsmodel. Disse statistiske analyser blev udført ved hjælp af software SPSS 13.0 for Windows.
Denne protokol blev indsendt og godkendt af den etiske komité på vores institution.
RESULTATER
I 25 patienter (34,3 %) spredte dystoni sig fra den cervikale region til andre kropsregioner. Forekomsten af sygdomsspredning præsenterede en median på 24 (12-38, 25. og 75. percentiler) måneder. Kliniske og demografiske data for begge grupper er præsenteret i tabel 1.
I spredningsgruppen præsenterede de fleste patienter rotation forbundet med anterocollis, retrocollis eller laterocollis. I den ikke-spredte gruppe var rotation eller rotation associeret med laterocollis. Fænomenologien af CD i begge grupper er præsenteret i tabel 2.
Mønstret for dystoniudbredelse var: blefarospasme i 8 (32%); generaliseret i 7 (28%); oromandibulær i 4 (16%); oromandibulær i 4 (16%); øvre lemmer i 2 (8%); Meige’s syndrom i 1(4%); hemidystoni i 1 (4%); trunk i 1(4%); multifokal i 1 (4%). Vi observerede ikke isoleret spredning til de nedre lemmer. Fig 1 viser det fundne spredningsmønster.
I vores model for logistisk regression blev variablen valgt som kovariater: sygdomstid >18,5 måneder, score Tsui >7,5 ved første kliniske evaluering, rotation, retrocollis, anterocollis og hovedtremor (tabel 3). Disse variabler blev inkluderet som kovariater i en binær logistisk regressionsmodel med spredning som afhængig variabel. Tabel 4 viser de variabler, der blev identificeret som prædiktorer for spredning og deres respektive risikokvotient og konfidensintervaller.
DISKUSSION
Af 73 patienter med primær CD havde 34,3 % (n=25) progression ud over halsregionen, og vores model for logistisk regression identificerede prædiktorer for spredning: sygdomstid >18,5 måneder, retrocollis, anterocollis og hovedskælv.
I tidligere rapporter er de kliniske karakteristika ved CD såsom hovedskælv, smerte og bevægelsesretning (rotation, laterocollis, anterocollis og/eller retrocollis) blevet foreslået som prædiktorer for remission, men ikke for progression4,5. I nogle rapporter har de patienter uden hovedskælv, uden smerter og med en simpel form for CD haft større chance for remission5,11. Vores data tyder på, at i vores patientgruppe forudsiger tilstedeværelsen af anterocollis (risikokvotient=1,8), retrocollis (risikokvotient=1,9) eller hovedtremor (risikokvotient=1,6) en større chance for spredning. Det er interessant, at der ikke er nogen signifikant forskel i procentdelen af patienter med disse karakteristika mellem spredningsgrupper og ikke-spredningsgrupper i deres første medicinske evaluering (tabel 1). Tsui-score er endnu højere i spredningsgruppen, hvilket tyder på, at disse patienter udviste en alvorlig sygdom ved deres første medicinske vurdering. Vi fandt imidlertid, at en højere Tsui-score i den første medicinske evaluering (Tsui-score >7,5) ikke er en prædiktor for progression, selv om den har en god sammenhæng med spredningsresultatet (sandsynlighedskvotient=3,81, p= 0,02). Vi beregnede vores model for forskellige delmængder af kandidatvariabler, men kun dem, der er præsenteret i tabel 4, var signifikante. Vi havde ikke forventet, at Tsui-score >7,5 ikke var en god prædiktor. Tsui-score afhænger imidlertid af forskellige variabler (rotation, anterocollis, retrocollis, laterocollis, varighed af vedvarende bevægelser, skulderelevation og hovedtremor) og var ikke designet som prognostisk score, men som opfølgningsscore for behandling med BTX-A9. Vi mener, at Tsui-score blev rangeret som kandidatvariabel, men ikke blev en pålidelig prædiktor, fordi den er påvirket af sygdomstidspunktet og andre variabler, der er inkluderet i vores model, såsom anterocollis, retrocollis og hovedtremor.
Det er kendt, at hos patienter med tidligt indsættende dystoni (alder<28 år) har symptomerne tendens til at sprede sig mere end hos patienter med sent indsættende dystoni1,10. Vores patienter præsenterede en sent indsættende CD, og da vi sammenlignede debut-alderen mellem grupperne, observerede vi, at patienterne i den spredte gruppe var ældre end patienterne i den ikke-spredte gruppe (45,7 ± 3,6 år vs. 37,1 ± 1,9, p=0,02). I vores model for logistisk regression betragtede vi debutalder <28 år som en kandidatvariabel, men den havde en svag sammenhæng med progression i vores patientgruppe (sandsynlighedskvotient=0,09, p=0,7).
Vi observerede også, at patienter med sygdomstid >18,5 måneder har en højere risiko for spredning (risikokvotient=2,4). I vores patientgruppe præsenterede de, der spredte deres sygdom, denne begivenhed i 24 (12 -38, 25. og 75. percentiler) måneder. Vores data er i overensstemmelse med en tidligere rapport3 , hvori det konkluderes, at de fleste patienter med CD forværres i løbet af de første fem år. Spontan remission af CD er også beskrevet4,11 , men vi observerede det ikke hos nogen af vores patienter. Vi må dog oplyse, at vores patienter i gruppen uden spredning er yngre og har en tilsvarende opfølgningsperiode sammenlignet med patienterne med spredning. Vi ved ikke, om disse patienter ved en længere opfølgning også vil sprede sig, når de har de samme prædiktorer som den gruppe, der spreder sig: sygdomstid >18 måneder, anterocollis, retrocollis og hovedskælv.
Mønstret for CD-spredning i vores patientgruppe var bemærkelsesværdigt og noget anderledes end tidligere rapporter, der viste en forkærlighed for spredning til kraniesegmentet eller til de øvre lemmer6,7,12. Faktisk spredte de fleste af patienterne sig til kraniesegmentet, men vi fandt en høj prævalens af generaliseret spredning (28 % af patienterne). Desværre testede vi dem ikke for DYT1-mutation; det er kendt, at patienter med CD, som er DYT1-mutationsbærere, er mere tilbøjelige til at sprede sig til generaliseret dystoni1,13.
Vores undersøgelse præsenterede nogle begrænsninger, især på grund af dens retrospektive karakter. Selv om dataene var baseret på oplysninger fra lægejournaler med deltagelse af forskellige læger i hele undersøgelsesperioden, blev den endelige diagnose og Tsui-skalaens score altid foretaget samtidig med mindst en af forfatterne (HBF, VB, SMAS, PMCA), og den samme standardprotokol blev anvendt til diagnostiske formål og opfølgning. En information, som vi ikke kunne analysere, var indflydelsen af behandlingen med BTX-A på spredningsmønsteret. Alle patienter modtog BTX-A (enten Botox® eller Dysport®), men i forskellige doser og antal injektioner.
Sammenfattende viste vores retrospektive undersøgelse, at sygdomstid >18,5 måneder, retrocollis, anterocollis og hovedrysten er gode kliniske korrelater til at forudsige spredning af bevægelse til andre regioner af kroppen hos CD-patienter. Vi mener, at yderligere prospektive undersøgelser med lang opfølgning bør behandle tidspunktet for CD’s spredning ud over halsregionen og indflydelsen af BTX-A på spredningen.
1.Bressman SB, Leon D, Raymond D, et al. Clinical-genetic spectrum of primary dystonia. Adv Neurol 1998;78;78:79-91.
2.de Carvalho Aguiar PM, Ozelius LJ. Klassifikation og genetik af dystoni. Lancet Neurol 2002;1:316-325.
3.Meares R. Natural history of spasmodic torticollis and effect of surgery. Lancet 1971;2:149-150.
4.Lowenstein DH, Aminoff MJ. Det kliniske forløb af spasmodisk torticollis. Neurology 1988;38:530-532.
5.Jahanshahi M, Marion MH, Marsden CD. Naturlig historie af idiopatisk torticollis hos voksne. Arch Neurol 1990;47:548-552.
6.Weiss EM, Hershey T, Karimi M, et al. Relativ risiko for spredning af symptomer blandt primær dystoni med fokalt indsættende symptomer. Mov Disord 2006;21;21:1175-1181.
7.Svetel M, Pekmezovic T, Pekmezovic T, Jovic J, et al. Spredning af primær dystoni i forhold til den oprindeligt berørte region. J Neurol 2007;254;254: 879-883.
8.Camargo CH, Teive HA, Becker N, Baran MH, Scola RH, Werneck LC. Cervikal dystoni: kliniske og terapeutiske træk hos 85 patienter. Arq Neuropsiquiatr 2008;66;66:15-21.
9.Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ, et al. Dobbeltblind undersøgelse af botulinumtoksin i spasmodisk torticollis. Lancet 1986;2:245-247.
10.Koukouni V, Martino D, Arabia G, Quinn NP, Bhatia KP. Enheden for primær primær cervikal dystoni med ungt debut. Mov Disord 2007;22:843-847.
11.Friedman A, Fahn S. Spontane remissioner ved spasmodisk torticollis. Neurology 1986;36:398-400.
12.Andrade LAF, Ferraz HB. Idiopatisk dystoni: klinisk profil af 76 brasilianske patienter. Arq Neuropsiquiatr 1992;50:426-432.
13.Chan J, Brin MF, Fahn S. Idiopatisk cervikal dystoni: kliniske karakteristika. Mov Disord 1991;6:119-126.