DOI: 10.17235/reed.2016.4095/2016
ORIGINALPAPER
Sammenhæng mellem placeringen af kolonpolypper ved baseline og overvågningskoloskopi – en retrospektiv undersøgelse
Ana Oliveira, Paulo Freire, Paulo Souto, Manuela Ferreira, Sofia Mendes, Clotilde Lérias, Pedro Amaro, Francisco Portela og Carlos Sofia
Afdeling for gastroenterologi. Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra. Coimbra, Portugal.
Korrespondance
ABSTRACT
Introduktion: Der anvendes flere faktorer til at stratificere sandsynligheden for polyprecidiv. Der findes imidlertid ingen undersøgelser, der korrelerer placeringen af de oprindelige polypper og de tilbagevendende polypper. Formålet med denne undersøgelse var at verificere, om polypens placering ved overvågningskoloskopien var korreleret med placeringen af de tidligere udskårne polypper ved basiskoloskopien.
Metoder: En retrospektiv undersøgelse af patienter, der blev underkastet en koloskopi med tilstedeværelse og excision af alle polypper, efterfulgt af en overvågningskoloskopi. Polyppernes placering blev opdelt i proximal/distal til splenic flexure og rektum. Karakteristika og recidivrater på samme kolonlokalitet blev også evalueret.
Resultater: Ud af de 346 patienter, der gennemgik gentagen koloskopi, blev der påvist mindst 1 polyp hos 268 (77,4 %). For alle segmenter var der en øget risiko for tilbagevendende polypper på samme sted, og den var ca. fire gange højere i proximale (OR 3,5; CI 2,1-6,0) og distale kolon-segmenter (OR 3,8; CI 2,1-6,8), efterfulgt af tre gange højere i endetarmen (OR 2,6; CI 1,5-4,6). Der blev ikke fundet nogen forskel mellem recidivfrekvenserne i samme segment under hensyntagen til polypens morfologi, størrelse, anvendt polypektomiteknik og histologisk klassifikation.
Konklusion: Der synes at være en signifikant sammenhæng mellem polyppens placering ved baseline og overvågningskoloskopi.
Søgte ord: Colon. Polyp. Placering. Recidiv.
Introduktion
Adenomer i colon og rectum er almindelige benigne neoplastiske læsioner, der opdages hos ca. 25 % af de patienter, der underkastes koloskopi (1). Kolorektal cancer (CRC) er den tredje hyppigste kræftsygdom og den fjerde dødsårsag som følge af kræft på verdensplan (2). Koloskopi og endoskopisk påvisning og resektion af prækancerøse læsioner fører til en reduktion af forekomsten og dødeligheden som følge af CRC (3). Denne risikoreduktion synes at være stærkere for den distale tyktarm. Ikke desto mindre er der observeret en 77 % reduktion i incidensen og et fald på 29-37 % i CRC-relaterede dødsfald ved hjælp af koloskopi (4,5). Overvågningskoloskopi anbefales til patienter med tidligere adenomatøse polypper på grund af risikoen for metakrone, tilbagevendende og nye læsioner (6). Risikoen for at finde adenomer ved overvågningskoloskopi er afhængig af resultaterne af den første koloskopi. Den er højere hos patienter med avancerede adenomer, mellemliggende hos ikke-avancerede adenomer og lavere hos patienter uden adenomer (7). På trods af betydningen af koloskopi findes der i mellemtiden tyktarmskræft efter en tidligere koloskopi med polypektomi eller negative fund (3,8). Dette kan skyldes flere faktorer, f.eks. oversåede læsioner, tilbagefald af ufuldstændigt fjernede polypper eller nye læsioner, der har udviklet sig siden den foregående koloskopi (9). Der er flere faktorer, der anvendes til at stratificere sandsynligheden for polyprecidiv, herunder histologi, størrelse og antal. Nogle undersøgelser favoriserer også det proximale kolon som en markør for fremtidigt recidiv af adenomer (10), eller endda en vis sammenhæng mellem proximalt eller distalt recidiv (7,11). Formålet med denne undersøgelse var således at verificere, om polypernes placering ved overvågningskoloskopi var forbundet med placeringen af de tidligere udskårne polypper ved basiskoloskopien.
Materiale og metoder
Vi gennemførte en retrospektiv undersøgelse af patienter, der blev underkastet to koloskopier: en indekskoloskopi med polypper og en overvågningskoloskopi med eller uden polypper. Vi definerede en positiv association i polyprecidiv på samme sted, hvis mindst én metakron polyp ved overvågningskoloskopi var i det samme kolon segment, som en eller flere af indekskoloskopien.
Patienter blev indskrevet fra Gastroenterologisk Afdeling fra januar 2004 til december 2014. Inklusionskriterierne omfattede patienter over 18 år med to koloskopier af høj kvalitet med mindst et års interval mellem dem og fjernelse af alle de polypper, der blev påvist ved basiskoloskopien. Kriterierne for koloskopi af høj kvalitet indebar, at den blev udført af en erfaren koloskopist, at graden af tarmrensning vurderet med Ottawa Bowel Preparation Scale (OBPS) var fremragende eller god, og at cecalintubation blev opnået. Patienternes lægejournaler blev analyseret. Vi indsamlede patienternes demografiske data, herunder køn og alder. Data fra koloskopirapporter blev registreret, herunder antallet af polypper, deres størrelse, morfologi og placering samt resektionsteknik. Læsioner blev klassificeret i henhold til Paris-klassifikationen (12). Type-0 ikke-polypoide læsioner og polypper, der var større end 20 mm, blev udelukket. Vi kategoriserede polyppernes placering i proximal eller distal til splenic flexure og rektum. Resektionsteknikken blev opdelt i resektion med kold biopsipincet, standard snareekskision og submucosal injektion efterfulgt af resektion. Disse data blev indsamlet fra begge koloskopier. Den histologiske rapport blev indhentet fra alle de fjernede og genvundne polypper fra begge koloskopier. Den histopatologiske diagnose blev klassificeret i henhold til den reviderede Wien-klassifikation (13). Polypperne blev også kategoriseret i forhold til deres kirtelarkitektur i tubulær, tubulovilløs, villøs og serreret. Disse data blev derefter anvendt til at stratificere adenomerne i avancerede og ikke-avancerede adenomer. Et avanceret adenom blev således anset for at være et avanceret adenom, når det var 1 cm eller større og havde villøs histologi eller højgradsdysplasi (6). Histologiske analyser af resektionsgrænserne blev klassificeret som: fuldstændig resektion (R0), resektionsgrænserne kunne ikke vurderes fuldstændigt (Rx), eller der var restlæsioner til stede (R1). Eksklusionskriterierne omfattede patienter, der havde gennemgået en tyktarmskirurgi eller havde en historie med CRC før baseline-koloskopien, inflammatorisk tarmsygdom eller polyposis syndrom.
Den etiske komité godkendte undersøgelsen. Alle forfattere har haft adgang til dataene og har gennemgået og godkendt det endelige manuskript.
Statistiske analyser
Vores foreløbige data indikerer, at polypper, der opdages under overvågningskoloskopi, vil forekomme på samme sted som dem, der blev observeret ved baseline i mindst 20 % af tilfældene. Ved at sætte α til 0,05, power til 80 % og case-to-control-forholdet til 1:2 anslog vi, at der ville være behov for 195 patienter.
Kategoriske variabler blev udtrykt som frekvens og procentdel. Kontinuerlige variabler blev udtrykt som gennemsnit (standardafledning, SD). Kolmogorov-Smirnov-testen blev anvendt til at vurdere normalitet. Kategoriske variabler blev sammenlignet med Chi-kvadrat-testen, og kontinuerte variabler blev sammenlignet med Student’s t-test for normalfordelte data eller Mann-Whitney U-test, hvis data ikke udviste normalfordeling. For at bestemme overensstemmelsen mellem resultaterne af de to koloskopier blev Cohen’s Kappa-test anvendt. Odds ratio (OR) blev beregnet med et 95 % konfidensinterval (CI); et CI, der ikke omfattede 1,0, indikerede, at der var en signifikant sammenhæng mellem variablerne. Forskelle mellem data blev anset for at være statistisk signifikante, når den dobbeltsidede p-værdi var mindre end 0,05.
Først blev resultaterne af begge koloskopier analyseret. Derefter blev overensstemmelsen mellem recidivfrekvenserne for det samme sted i baseline- og overvågningskoloskopien beregnet. Vi evaluerede yderligere mulige faktorer, der kunne bidrage til polyprecidiv på samme sted, såsom polypkarakteristika eller histologiske træk.
Dataanalysen blev udført ved hjælp af Statistical Package for Social Sciences-SPSS (SPSS Inc. USA), IBM®, computersoftware til Mac OS X (version 21).
Resultater
Ud af de 346 patienter, der blev underkastet to koloskopier af høj kvalitet med polypper ved indekskoloskopien, havde 78 ingen polypper ved overvågningskoloskopien. Derfor blev der i alt 268 patienter indskrevet i undersøgelsen (fig. 1). Patienterne havde en gennemsnitsalder på 64 (SD 10) år, der varierede fra 29 til 82 år, med en overvægt af mænd (64,9 %).
Den gennemsnitlige intervalperiode mellem de to koloskopier var 37 (SD 20) måneder.
Karakteristika for polypper fundet ved den første koloskopi og overvågningskoloskopien er beskrevet i tabel I. Ved den første koloskopi var det gennemsnitlige antal påviste og resecerede polypper 3,0 (SD 2,0), og ved overvågningskoloskopien var dette antal under 2,3 (SD 1,2). I forhold til polyppernes karakteristika var den gennemsnitlige størrelse ved den første koloskopi 10,9 mm (SD 8,7), og ved den anden koloskopi var polypperne mindre, idet de i gennemsnit målte 6,9 mm (SD 5,5). I første omgang var morfologien type 0-Ip i 34,8 % og type 0-Is i 65,2 %; og ved den anden koloskopi fortsatte vi med at observere, at den sessile morfologi var fremherskende, men i en højere andel, idet procentdelen af type 0-Is-polypper var 83,3 %. Kirtelarkitekturen var ens i begge tilfælde, bortset fra den højere forekomst af savtakkede polypper ved overvågningskoloskopi (1,6 % vs. 10,9 %).
Ved den første koloskopi havde 42,5 % af patienterne polypper i det proximale colon, 75,0 % i det distale colon og 30,2 % i rektum. Ved overvågningskoloskopien var fordelingen tilsvarende: 52,6 % i det proximale colon, 60,1 % i det distale colon og 25,0 % i rektum. Den samlede overensstemmelse mellem koloskopiernes placering af polypper var 44 %. Tabel II viser sandsynligheden for recidiv i det samme tyktarmsegment. For alle segmenter af tyktarmen er der en øget risiko for tilbagevendende polypper på samme sted. Denne risiko er ens for både proximale (OR 3,5; CI 2,1-6,0) og distale kolon-segmenter (OR 3,8; CI 2,1-6,8), efterfulgt af endetarmen (OR 2,6; CI 1,5-4,6), p < 0,001. Kappa-værdierne var 0,29 (95 % CI; 0,19-0,41) og 0,27 (0,16-0,38) for henholdsvis det proximale og distale colon, hvilket viser en rimelig styrke af overensstemmelse, og 0,20 (CI 0,08-0,33) for rectum, hvilket betyder en dårlig overensstemmelse, p < 0.001 (tabel III).
Analysen af de forskellige faktorer, der kan bidrage til polyprecidiv på samme sted, viser ingen statistisk signifikante forskelle (tabel IV). Der var dog en lille overvægt for højere recidiv på samme segment, når resektion blev udført med submucosal injektion (70,4 %), sammenlignet med biopsipincet (68,3 %) og snare (61,4 %) og for hyperplastiske polypper (75,7 %), sammenlignet med polypper med lavgrads- (66,7 %) eller højgradsdysplasi (66,7 %). Der var ingen forskel i de histologiske marginer, og selv om Rx (68,1 %) var hyppigere end fuldstændig resektion (53,3 %), havde dette ingen statistisk signifikans (p = 0,511). Der var heller ingen forskel i sandsynligheden for recidiv på samme sted efter stratificering i avanceret adenom (70,8 %), ikke-avanceret adenom (61,9 %) og hyperplastisk adenom (75,7 %), p = 0,216). Tiden mellem koloskopier var ikke forbundet med recidiv af polypper på samme sted (36 vs. 38 måneder).
Diskussion
I vores undersøgelse fandt vi en signifikant sammenhæng mellem den oprindelige polypplacering og den recidiverende polypplacering. For alle tyktarmsegmenter giver tilstedeværelsen af polypper ved basiskoloskopi en betydelig risiko for recidiv på samme sted ved overvågningskoloskopi. Denne risiko er ca. fire gange højere i den distale tyktarm, tæt fulgt af den proximale tyktarm. Der er flere mulige forklaringer på denne høje grad af lokaliseringsoverensstemmelse. For det første kan koloskopilægen hos patienter med tidligere polypresektion være mere opmærksom på steder, hvor der tidligere er fundet polypper. En anden årsag er relateret til genopstandelse af polypper som følge af ufuldstændig fjernelse. Med henblik på at reducere ufuldstændig resektion som en tilbagefaldsfaktor udelukkede vi flade og større læsioner. I denne undersøgelse var de histologiske resektionsmargener (komplet vs. tilbageværende læsion) heller ikke involveret i recidivraten. Polyp miss rate er omkring 20 %, og den stiger i takt med, at læsionernes størrelse falder (14). Manglende adenomer kan også forklare de tilbagevendende polypper, selv om vi forsøgte at reducere denne faktor ved kun at udvælge koloskopier af høj kvalitet. En anden mulighed for denne høje rate af lokaliseringsoverensstemmelse er relateret til udviklingen af nye læsioner. Disse nye læsioner kan skyldes fraværet af en hæmmende virkning efter fjernelse af polypper (7) eller skyldes lokale virkninger, der begunstiger karcinogenese, såsom gentagen/ vedvarende inflammation eller skade (9). Desuden kan disse nye læsioner være forbundet med en anden og hurtigere karcinogenesevej. Det er blevet påvist, at intervalcancer efter polypektomi forekommer hyppigere end forventet i det segment, hvor der tidligere er foretaget polypektomi (9). Denne undersøgelse forstærker disse tidligere resultater ved at påvise, at polypper også har tendens til at genopstå på samme sted. For intervalkræfts vedkommende viser undersøgelser, at 70-80 % overvejende skyldes manglende læsioner snarere end nye læsioner (15,16).
Det er kendt, at recidivraten for adenomer skønnes at være omkring 30-40 %, 3 til 4 år efter den første koloskopi (8,17). Risikoen for recidiv af adenomer ved overvågningskoloskopien afhænger af resultaterne ved den foregående koloskopi. Risikoen er højere ved avancerede og/eller multiple adenomer (7,10,18). Med denne antagelse analyserede vi polyppens karakteristika (størrelse, morfologi og histologi), resektionsmarginerne (tilstedeværelse af hyperplasisk eller adenomatøst væv) og den teknik, der blev anvendt til at udføre polypektomien. Vi fandt ingen statistisk signifikante faktorer, der kunne bidrage til recidiv på samme sted. Selv efter stratificering af adenom i avanceret adenom var der ikke nogen recidivfaktor.
Der synes ikke at være nogen sammenhæng mellem sandsynligheden for påvisning af adenomer i overvågningskoloskopien efter en koloskopi med kun hyperplasiske polypper (19). I vores undersøgelse fandt vi, at der ved den anden koloskopi var et øget antal hyperplasiske polypper, selv om den histologiske type ikke bidrog til recidiv på samme sted. Dette kan begrundes som en lokal reaktion, der inducerer hyperproliferation af slimhinden, da hyperplastiske polypper er sammensat af normale cellulære komponenter. Hyperplastiske læsioner kan få mutationer, især K-ras, men også BRAF-mutationer, som har potentiale til at omdanne disse læsioner til kræft (20-22). Ikke kun hyperplastiske polypper, men også serrede polypper har CRC-potentiale (23). Serrerede polypper blev hyppigere identificeret ved den anden koloskopi (selv om de ikke bidrog som en recidivfaktor). Dette kan forklares med forskelle på det tidspunkt, hvor patologerne foretog deres analyse. Serrerede polypper, der normalt klassificeres som hyperplastiske, klassificeres nu i samme gruppe som serrerede tumorer. Sessile savtakkede polypper eller savtakkede adenomer er normalt små eller flade, de kan vokse hurtigere, og de kan udvikle sig ad en anden karcinogenesevej. De er også forbundet med en højere rate af ufuldstændig fjernelse (24,25).
Der er begrænsninger i vores undersøgelse. Undersøgelsespopulationen omfatter en lille stikprøve, der er retrospektivt registreret, og den blev udført på et universitetshospital, så disse resultater er muligvis ikke repræsentative for den generelle befolkning. I vores undersøgelse inkluderede vi hverken potentielle risikofaktorer, der er forbundet med kræft/polypudvikling såsom cigaretrygning (26), forbrug af rødt kød og højt kropsmasseindeks (27) eller beskyttende faktorer såsom acetylsalicylsyre eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (28) og indtagelse af frugt (29). Selv om højtuddannede koloskopister udførte alle koloskopierne, omfattede holdet flere læger, som skiftede fra baseline- til overvågningskoloskopien. Desuden skal der som tidligere nævnt altid tages hensyn til muligheden for manglende adenomer.
Sammenfattende synes der at være en signifikant sammenhæng i polypplacering ved baseline- og overvågningskoloskopi. Dette kan have fremtidige implikationer med hensyn til den tekniske udførelse og nøjagtighed af koloskopierne, herunder advarsel om en forsigtig inspektion af de segmenter, hvor polypper tidligere er blevet fjernet. Det ville også være interessant at undersøge den rolle, som en felteffekt spiller, ved at sammenligne de histologiske karakteristika og molekylære egenskaber af slimhinden i nærheden af de udskårne polypper med den resterende slimhinde. Disse resultater kræver yderligere forskning, ideelt set gennem et prospektivt og multicenterforsøg med en større undersøgelsespopulation.
1. Giacosa A, Frascio F, Munizzi F. Epidemiologi af kolorektale polypper. Tech Coloproctol 2004;2:s243-7. DOI: 10.1007/s10151-004-0169-y.
2. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Kræftforekomst og -dødelighed på verdensplan: Kilder, metoder og vigtigste mønstre i GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2014;136(5):E359-86. DOI: 10.1002/ijc.29210.
3. Zauber AG, Winawer SJ, O’Brien MJ, et al. Colonoscopic polypectomy and long-term prevention of colorectal-cancer deaths (koloskopisk polypektomi og langtidsforebyggelse af kolorektalcancer-dødsfald). N Engl J Med 2012;366:687-696. DOI: 10.1056/NEJMoa1100370.
4. Brenner H, Chang-Claude J, Seiler CM, et al. Beskyttelse mod colorectal cancer efter koloskopi: En befolkningsbaseret case-kontrol-undersøgelse. Ann Intern Med 2011;154;154:22-30. DOI: 10.7326/0003-4819-154-1-201101040-00004.
5. Baxter N, Goldwasser M, Paszat L, et al. Association of colonoscopy and death from colorectal cancer. Annals of Internal Medicine 2009;150:1-8. DOI: 10.7326/0003-4819-150-1-200901060-00306.
6. Lieberman DA, Rex DK, Sidney JW, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after cancer resection: A consensus update by the American Cancer Society and the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 2012;143:844-57. DOI: 10.1053/j.gastro.2012.06.001.
7. Pinsky P, Schoen R, Weissfeld J, et al. Udbyttet af overvågningskoloskopi efter adenomhistorie og tid til undersøgelse. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:86-92. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.07.014.
8. Lieberman DA, Weiss DG, Harford WV, et al. Five year colon surveillance after screening colonoscopy. Gastroenterology 2007;133:1077-85. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.07.006.
9. Brenner H, Chang-Claude J, Jansen L, et al. Colorectal cancers occurring after colonoscopy with polyp detection: Steder for polypper og steder for kræft. Int J Cancer 2013;133:1672-9. DOI: 10.1002/ijc.28166.
10. Martínez ME, Samplier R, Marshall JR, et all. Adenomkarakteristika som risikofaktorer for recidiv af avancerede adenomer. Gastroenterology 2001;120:1077-83. DOI: 10.1053/gast.2001.23247.
11. Avidan B, Sonnenberg A, Schnell TG, et al. Ny forekomst og recidiv af neoplasmer inden for 5 år efter en screeningskoloskopi. Am J Gastroenterol 2002;97:1524-9. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2002.05801.x.
12. Deltagere i workshoppen i Paris. Den endoskopiske Paris-klassifikation af overfladiske neoplastiske læsioner: esophagus, mave og colon: 30. november til 1. december 2002. Gastrointest Endosc 2003;58;58:S3-S43.
13. Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y, et al. Wien-klassifikationen af gastrointestinal epithelial neoplasi. Gut 2000;47:251-5. DOI: 10.1136/gut.47.2.251.
14. Heresbach D, Barrioz T, Lapalus MG, et al. Miss rate for colorectal neoplastic polyps: a prospective multicenter study of back-to-back video colonoscopies. Endoscopy 2008;40:284-90. DOI: 10.1055/s-2007-995618.
15. Pohl H, Robertson D. Colorectal cancers detected after colonoscopy frequently result from missed lesions. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8:858-64. DOI: 10.1016/j.cgh.2010.06.028.
16. Singh H, Nugent Z, Demers AA, et al. Rate og prædiktorer for tidlig/missede kolorektalcancer efter koloskopi i Manitoba: en befolkningsbaseret undersøgelse. Am J Gastroenterol 2010;105:2588-96. DOI: 10.1038/ajg.2010.390.
17. Schoen RE. Overvågning efter positive og negative koloskopiundersøgelser: spørgsmål, udbytte og anvendelse. Am J Gastroenterol 2003; 98:1237-46.
18. Huang Y, Gong W, Su B, et al. Recidiv og overvågning af kolorektal adenom efter polypektomi i en sydkinesisk befolkning. J Gastroenterol 2010;45;45:838-45. DOI: 10.1007/s00535-010-0227-3.
19. Laiyemo AO, Murphy G, Murphy G, Sansbury L, et al. Hyperplastic polyps and the risk of adenoma recurrence in the Polyp Prevention Trial (hyperplastiske polypper og risikoen for adenomrecidiv i Polyp Prevention Trial). Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:192-7. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.08.031.
20. Chan TL, Zhao W, Leung SY, et al. BRAF- og KRAS-mutationer i kolorektale hyperplastiske polypper og serrede adenomer. Cancer Res 2003;63;63:4878-81.
21. Spring KJ, Zhao ZZ, Karamatic R, et al. Høj prævalens af sessile serrerede adenomer med BRAF-mutationer: En prospektiv undersøgelse af patienter, der gennemgår koloskopi. Gastroenterology 2006;131:1400-7. DOI: 10.1053/j.gastro.2006.08.038.
22. Morimoto LM, Newcomb PA, Ulrich CM, et al. Risikofaktorer for hyperplastiske og adenomatøse polypper: Bevis for malignt potentiale? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:1012-8.
23. Snover DC. Opdatering af den serrede vej til kolorektalcarcinom. Hum Pathol 2011;42:1-10. DOI: 10.1016/j.humpath.2010.06.002.
24. Pohl H, Srivastava A, Bensen SP, et al. Inkomplet polypperesektion under koloskopi – Resultater af undersøgelsen af fuldstændig adenomresektion (CARE). Gastroenterology 2013;144:74-80. DOI: 10.1053/j.gastro.2012.09.043.
25. Lazarus R1, Junttila OE, Karttunen TJ, et al. Risikoen for metakron neoplasi hos patienter med serrated adenom. Am J Clin Pathol 2005;123:349-59. DOI: 10.1309/VBAGV3BR96N2EQTR.
26. Botteri E, Iodice S, Bagnardi V, et al. Rygning og colorectal cancer: A meta-analysis. JAMA 2008;300;300:2765-78. DOI: 10.1001/jama.2008.839.
27. Song X, Pukkala E, Dyba T, et al. Body mass index og kræftforekomst: FINRISK-undersøgelsen. Eur J Epidemiol 2014;29;29:477-87. DOI: 10.1007/s10654-014-9934-z.
28. Din FV, Theodoratou E, Farrington SM, et al. Effekten af aspirin og NSAID’er på risiko for og overlevelse af kolorektal cancer. Gut 2010; 59:1670-9. DOI: 10.1136/gut.2009.203000.
29. Koushik A, Hunter DJ, Spiegelman D, et al. Frugt, grøntsager og risiko for tyktarmskræft i en samlet analyse af 14 kohortestudier. J Natl Cancer Inst 2007;99:1471-83. DOI: 10.1093/jnci/djm155.