Sedativ, hypnotisk, anxiolytisk behandling og håndtering

Behandling af overdosering af sedativ-hypnotisk medicin

For behandling af overdosering, se Benzodiazepin-toksicitet / Behandling/tilgangsvurderinger. Selv om flumazenil er den eneste antidot mod benzodiazepin-overdosis, skal det anvendes med ekstrem forsigtighed. Generelt anses risiciene ved brugen af det for at være større end fordelene. For en mere omfattende diskussion af risici og fordele henvises til Benzodiazepin-toksicitet/behandling/Flumazenil

Generelle principper for behandling af sedativ-hypnotiske abstinenssyndromer

Behandlingen af abstinenssyndromer er identisk for abstinenser fra alle sedativ-hypnotika, fordi alle lægemidler i denne kategori, herunder barbiturater, sovemedicin, benzodiazepiner og alkohol, udviser krydsafhængighed. Det grundlæggende princip er at trække det afhængighedsskabende middel langsomt tilbage for at undgå alvorlige abstinensreaktioner som delirium tremens og kramper.

Det første trin i behandlingen er objektivt at bestemme patientens omtrentlige toleranceniveau for stoffet, fordi patienterne ofte anslår den mængde stof, de har taget, unøjagtigt. Direkte observation af tidlige abstinenssymptomer er ideel og kan bedst opnås i et overvåget miljø. Der findes flere objektive scoringsmetoder til bestemmelse af abstinenssymptomernes sværhedsgrad. Den mest undersøgte er Clinical Institute Withdrawal Assessment (CIWA) Scale (CIWA-skalaen). Der er dog for nylig gennemført undersøgelser, som har støttet brugen af nyudviklede forenklede skalaer, såsom Anxiety Sweats Tremor Scale (AST).

Behandling af mild til moderat sedativ-hypnotisk abstinenser

Brug af et langtidsvirkende barbiturat mindsker alvorligheden af abstinenssymptomer, og phenobarbital kan vælges frem for andre sedativa på grund af dets længere halveringstid. Phenobarbital er et lægemiddel, der binder sig til GABA-A-receptoren ligesom benzodiazepiner. Dets halveringstid er mindst dobbelt så lang og i nogle tilfælde op til 6 gange så lang som langtidsvirkende benzodiazepiner som f.eks. clonazepam. I modsætning til benzodiazepiner findes der imidlertid ikke noget reverseringsmiddel for barbiturater, og den lange halveringstid gør patienterne udsat for risiko for barbiturattoksicitet, især hos ældre patienter og patienter med nedsat leverfunktion.

Der gives en indledende dosis, normalt 30-60 mg phenobarbital eller tilsvarende. Udtrapningsmedicinen gentages med timelange eller 2-timers intervaller efter behov i 2-7 dage. Patienten skal overvåges nøje for akutte ændringer i vitale tegn eller forværring af delirium samt for andre abstinenssymptomer.

Når patienten har modtaget lignende 24-timers doser i 2 på hinanden følgende dage, gives den stabiliserende 24-timers dosis i opdelte doser hver 3-6 timer. Denne indeksdosis nedtrappes derefter, idet de efterfølgende daglige doser reduceres med 30-60 mg/dag.

Mange patienter, der har en let afhængighed af benzodiazepiner, kan håndteres ved en langsom nedtrapning af lægemidlet i en ambulant behandling. Dette er dog ofte ikke en succes, hvis patienten ikke kan klare milde abstinensvirkninger. Et alternativ er at erstatte korttidsvirkende benzodiazepiner (f.eks. alprazolam) med en tilsvarende dosering af et længere virkende lægemiddel (f.eks. clonazepam), hvilket kan give et mildere abstinenssyndrom under nedtrapningen.

Følgende er et almindeligt anvendt benzodiazepin-ækvivalensskema. Diazepam 10 mg svarer omtrent til følgende lægemidler og doser:

• Alprazolam – 1 mg
• Chlordiazepoxid – 50 mg
• Clonazepam- 0.5 mg
• Lorazepam – 2 mg
• Oxazepam – 30 mg
• Temazepam – 20 mg

Mere information kan findes her: Benzodiazepin-ækvivalenstabel

Den ugentlige nedtrapningsdosis kan beregnes ved først at omregne den aktuelle recept til en tilsvarende diazepam-dosis. Selv om en gradvis nedtrapning ved hjælp af benzodiazepiner med lang halveringstid over en længere periode ses at være bedre end abrupt ophør af benzodiazepiner, har ingen bestemt nedtrapningsmetode vist sig at være signifikant mere effektiv end en anden. Derfor kan patienter have gavn af nedtrapninger, der konverterer deres nuværende daglige dosis af en (eller flere) benzodiazepin(er) til en længere virkende form og nedtrapper denne dosis med 25 % pr. 1-2 uger, selv om en mere gradvis nedtrapning kan være til gavn for ældre langtidsbrugere.

Antikonvulsive midler, der ikke udviser krydsafhængighed med sedativ-hypnotika (f.eks. carbamazepin), er blevet anvendt med succes til behandling af let sedativ-hypnotisk abstinenser. De vigtigste begrundelser for at anvende antikonvulsiva til patienter med stofmisbrug er deres manglende afhængighedspotentiale, beviser, der understøtter en rolle for antændelsesmekanismer i abstinenssyndromer, og effektivitet i forbindelse med komorbide psykiatriske lidelser. De foreliggende data viser, at carbamazepin har vist sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet ved behandling af moderate til alvorlige symptomer på alkoholafvænning, men der er ikke entydig dokumentation for forebyggelse af alkoholafvænningsanfald og DT’er i sammenligning med benzodiazepiner, og derfor er benzodiazepiner fortsat den typiske behandling at vælge.

Andre undersøgte muligheder med nogle data, der støtter mono- eller supplerende behandling af benzodiazepiner, omfatter gabapentin , pregabalin og melatonin .

Behandling af svær sedativ-hypnotisk abstinenser

Hvis en patient, der har brugt sedativ-hypnotiske midler på lang sigt, præsenterer sig med avanceret abstinenser (f.eks. forhøjede vitale tegn, delirium, kramper osv.), er det vigtigt at medicinere hurtigt og i doser, der er tilstrækkelige til at undertrykke abstinenssymptomer.

Akspireret abstinenser håndteres mest sikkert i et intensivt plejemiljø, især hvis patienten har brugt høje doser af sedativ-hypnotika, har en fortid med abstinenskramper eller delirium tremens eller har samtidig medicinsk sygdom.

For behandling med orale midler, når den daglige dosis af sedativa ikke kan bestemmes på grund af patientens manglende evne til at handle, kan toleranceniveauet bestemmes ved at give pentobarbital, 200 mg gennem munden og vente 1 time. Hold øje med tegn på nystagmus, ataksi, døsighed, dysartri, nedsat blodtryk og nedsat puls. Hvis 2 eller flere tegn er til stede, skal proceduren afbrydes og konverteres til phenobarbital; hvis ikke, gives pentobarbital (100 mg gennem munden) hver time, indtil 2 eller flere tegn er til stede, eller der er givet i alt 600 mg pentobarbital. Konverter til phenobarbital, 30 mg for hver 100 mg pentobarbital, der gives. Derefter nedsættes phenobarbital med 10 % af den oprindelige dosis pr. dag. Denne metode er fundet at være en rimelig mulighed i en systematisk litteraturgennemgang, selv om dataene er begrænsede.

Til behandling med parenterale midler anbefales phenobarbital til de fleste patienter på grund af dets lange halveringstid, hvilket muliggør mindre hyppig dosering, når den samlede daglige dosis, der er nødvendig for at kontrollere abstinenssymptomer, er fastlagt. Infusion af phenobarbital intravenøst, indtil patienten viser tegn på let forgiftning (nystagmus, ataksi, døsighed, dysartri, nedsat blodtryk og nedsat puls). Når denne dosis er fastlagt, er det den daglige dosis, der er nødvendig for at blokere abstinens og kan gives de efterfølgende dage i opdelte doser og nedtrappes.

Korttidsvirkende medicin er indiceret til patienter med alvorlig leversvigt og til hæmodynamisk ustabile patienter, der har brug for meget hurtig medicintitrering for at kontrollere abstinenssymptomer. Hvis der skal anvendes en korttidsvirkende medicin, skal man vælge mellem oxazepam, temazepam eller lorazepam, da disse ikke har aktive metabolitter efter hepatisk konjugering, og deres halveringstider er således mindre afhængige af leverfunktionen.

Intravenøs medicin bør gives, indtil tegn på forgiftning eller reduktion af abstinenssymptomer indtræder. For de korttidsvirkende intravenøse lægemidler skal man tilpasse indgiftsfrekvensen til lægemidlets virkningsvarighed og reducere den samlede daglige dosis med 10 % om dagen.

Nyere undersøgelser har vist en vis fordel ved brugen af ketamin, en N-methyl-d-aspartat-antagonist, som et effektivt supplerende middel ved svær abstinenser. Det har vist sig at reducere benzodiazepinbehovet og samtidig være relativt veltolereret i små doser i forbindelse med behandling af abstinenser.

Generelle principper for ophørsterapi

Patienter, der har brugt benzodiazepiner konsekvent på lang sigt, føler ofte øget angst omkring at blive trappet ud af deres medicin på grund af de førnævnte abstinenssymptomer. Det er vigtigt at forstå, hvorfor patienterne tager denne medicin, og at tilbyde en række alternative behandlingsformer. Nyere forskning tyder på, at patienter, der bruger benzodiazepiner mod angst, kan have gavn af at inkludere pregabalin, og at patienter, der bruger dem som sovemedicin, kan have gavn af melatonin eller zolpidem under nedtrapningsforanstaltninger.

Pregabalin er en alfa2-delta-ligand, der har vist analgetiske, anxiolytiske og antikonvulsive egenskaber. Hos patienter med generaliseret angstlidelse synes pregabalin at vise en anxiolytisk virkning svarende til den af alprazolam, lorazepam eller venlafaxin. Pregabalin har også udviser søvnforbedrende egenskaber. Anekdotiske rapporter tyder på, at gabapentin, en anden alfa2-delta-ligand, også kan være nyttig i forbindelse med benzodiazepinabstinenser. I en åben undersøgelse af 15 langtidsbrugere af benzodiazepiner opnåede pregabalin (225-900 mg/dag), der blev anvendt som supplerende medicin til ophør af benzodiazepiner, en betydelig reduktion af angstsymptomer, og alle patienterne var i stand til med succes at afbryde deres benzodiazepinbehandling.

For de patienter, der tager benzodiazepiner som sovemedicin, tyder ny forskning på, at supplerende melatoninbehandling kan lette ophørsterapien for langtidsbrugere sammenlignet med placebo. Melatonindoseringerne omfattede 5 mg i tillæg til deres nedtrapning af benzodiazepiner. Endvidere viste en anden undersøgelse, at zolpidem, 10 mg en gang dagligt ved sengetid, reducerede forekomsten af abstinenssymptomer fremkaldt af pludselig eller gradvis ophør af langtidsbehandling med triazolam hos ambulante patienter med søvnløshed.

For pædiatriske populationer tyder et begrænset antal undersøgelser og caserapporter på, at dexmedetomidin, en alfa2-receptoragonist med en virkningsmekanisme, der ligner den for clonidin, men med større alfa2-receptorspecificitet, afbøder abstinenssymptomer uden at forårsage respirationsdepression. Potentielle bivirkninger i forbindelse med brug af dexmedetomidin hos pædiatriske patienter er generelt forbundet med brug af bolusdoser og omfatter hovedsageligt virkninger på centralnervesystemet (f.eks. hypotension, bradykardi), uden hæmodynamiske manifestationer. Når der anvendes bolusdoser, indebærer de strategier, der er beskrevet i offentliggjorte rapporter, en belastningsdosis på 0,5-1,0 μg/kg, der administreres over 5-10 minutter, efterfulgt af en kontinuerlig infusion på 0,1-1,4 μg/kg/h i en periode på 1-16 dage.

Retningslinjer findes også for gravide kvinder. Disse lægger typisk vægt på samarbejde med obstetrikken, informeret samtykke for både mor og foster og anbefaler specifikke nedtrapninger (f.eks. nedtrapning af indlagte gravide kvinder med 20-33 % af den samlede daglige dosis hver 24. time, indtil medicinen er sikkert afbrudt).