Sort cohosh (Cimicifuga racemosa) er et ikke-østrogent alternativ til hormonbehandling

Hormonbehandling (HRT) er stadig den mest effektive behandling af menopausale symptomer og giver også en vis hjælp til at forebygge osteoporose. Krævende eller alvorlige bivirkninger begrænser imidlertid brugen af den. HRT har f.eks. vist sig at øge antallet af brystkræfttilfælde, og i WHI-undersøgelsen (Women’s Health Initiative) resulterede indgivelsen af en kombination af konjugerede østrogener med medroxyprogesteronacetat i mere end 8 år i en øget risiko for dødelige kardiovaskulære hændelser , hvilket førte til, at undersøgelsen blev afbrudt før tiden. Sådanne hændelser forekommer faktisk kun, når HRT påbegyndes sent i postmenopausen, mens det faktisk kan beskytte mod hjerte-kar-sygdomme, når det påbegyndes straks ved overgangsalderens indtræden.

Kvinder søger efter HRT-substitutter til at afhjælpe klimakteriske klager, især hedeture. De ideelle produkter ville ikke være østrogene i livmoderen og i brystkirtlen og øge blodkoagulationen. Naturlægemidler anerkendes i stigende grad som et alternativ til hormoner, og læger og patienter er villige til at bruge dem. Der er også kliniske beviser for, at udvalgte plantelægemidler kan have en positiv virkning på nogle af de tilstande, der er typiske for overgangsalderen.

Fjernøstasiatiske kvinder, som traditionelt spiser store mængder soja, udvikler sjældnere brystkræft end kaukasiske kvinder: Når japanske kvinder imidlertid migrerer til USA og ændrer deres kostvaner, udvikler deres kvindelige børn brystkræft med en hyppighed, der er observeret i den kaukasiske befolkning. Dette har skabt den opfattelse, at soja, muligvis på grund af de østrogene isoflavoner, som den indeholder, kan forebygge brystkræft. I voksne rotter opnåede isoflavonet genistein faktisk en reduktion af 7,12-dimethylbenz(a)anthracen (DMBA)-induceret brystkræft med mere end 50 %, men kun når sojaisoflavonen blev indgivet i peripubertal alder . Forfatterne til disse undersøgelser har antydet, at tidlige begivenheder er afgørende for beskyttelse mod kræft, og dette er blevet bekræftet i flere andre undersøgelser, som også har belyst de underliggende molekylære mekanismer . Der er nu stadig flere beviser for, at dette også gælder for mennesker: Faktisk har nyere undersøgelser vist, at japanske piger, der udvandrede til USA efter puberteten, udviklede betydeligt færre brystkræftkarcinomer end dem, der rejste til USA før puberteten, eller deres kaukasiske modstykker .

Soja- eller rødkløverpræparater, der indeholder østrogene isoflavoner, er blevet undersøgt intensivt, men i de fleste dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske undersøgelser, der blev gennemført med de anbefalede daglige doser på 50 mg isoflavoner, havde disse produkter ingen signifikante virkninger på klimakteriske klager, og der kunne ikke observeres nogen knogleskyttende virkninger . I denne dosis udøvede isoflavonerne ingen virkninger på brystkirtlen og livmoderen; på den anden side kan 3-4 gange højere mængder af den anbefalede daglige dosis, som ofte anvendes af kvinder i håb om at opnå en bedre effekt, udøve uønskede østrogene virkninger.

Cimicifuga racemosa (black cohosh)

Non-hormonel behandling med naturmedicin kan være en mulighed, og Cimicifuga racemosa (CR; synonym: Actaea racemosa) er sandsynligvis det mest lovende tilgængelige alternativ. Dets kliniske effektivitet og sikkerhed i forbindelse med klimakteriske symptomer er blevet evalueret i flere undersøgelser med overvejende positive resultater. Traditionelt er CR blevet anvendt af de indfødte indianere i USA til smertende muskler og led, neuralgi, reumatoid arthritis, menstruationskramper og mere generelle gynækologiske klager. CR stammer oprindeligt fra USA, og den dyrkes nu systematisk i Europa. CR-ekstrakter har været markedsført siden 1956 i Tyskland, og den videnskabelige viden om dette plantelægemiddel er blevet sammenfattet i flere monografier, bl.a. den fremtrædende ESCOP-monografi , som førte til, at EMA’s Udvalg for Plantelægemidler offentliggjorde en EF-urteproduktmonografi om Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. rhizoma . Præparater på markedet for kosttilskud, der indeholder asiatiske Cimicifuga-arter, som aldrig er blevet klinisk testet, og som kan indeholde helt andre forbindelser, er ikke omfattet af fællesskabsmonografien og kan ikke betragtes som værende ens med CR-ekstrakterne.

Cimicifuga racemosa har ingen østrogen aktivitet og binder ikke til østrogenreceptorer (ER)

For næsten 30 år siden blev det beskrevet, at et isopropanolisk ekstrakt af CR indeholder det østrogen isoflavon formonononetin, men efterfølgende undersøgelser af en række CR-ekstrakter har ikke bekræftet dette fund. In silico, in vitro og in vivo dyre- og kliniske beviser, der hovedsagelig er indsamlet i forsøg udført med det vandige/ethanoliske CR-ekstrakt BNO 1055*, viser, at alle CR-ekstrakter, der hidtil er testet, ikke indeholder østrogenforbindelser.

Estrogenforbindelser skal binde til østrogenreceptorer (ER). Både ERα og ERß er blevet klonet og anvendt i in vitro-bindingsundersøgelser med BNO 1055 CR-ekstrakt . Ingen forbindelse indeholdt i ekstraktet bandt til den rekombinante ERα eller ERß (fig. 1a, b).

Estrogenforbindelser stimulerer proliferationen af østrogenmodtagelige humane mammacarcinomceller. I MCF-7-karcinomcellelinjen, den mest udbredte cellelinje med østrogenmodtagende egenskaber, hæmmes proliferationen snarere end stimuleres af et isopropanolisk ekstrakt af CR eller af BNO 1055 CR-ekstraktet (fig. 2). Mælkekirtelvæv og MCF-7-celler udtrykker aromataser, som kan øge tilgængeligheden af østrogener i mælkekirtler ved at aromatisere androgener til østrogener. Denne omdannelse blev hæmmet af et ethanolisk CR-ekstrakt i MCF 7-celler , hvilket kunne tyde på nogle brystkræftbeskyttende virkninger af ekstraktet.

Effekter af CR i brystkirtlen og livmoderen blev testet i ovariectomerede (ovx) rotter, en OECD anbefalet model til undersøgelse af formodede østrogene virkninger . Dyrene blev behandlet oralt med BNO 1055 CR-ekstrakt i 3 måneder. Kontroldyr fik enten sham- eller østrogenbehandling. Ekstraktet påvirkede ikke det lobuloalveolære og ductusapparatet hos ovx-rotterne, mens østradiol (E2) indeholdende foder resulterede i en massiv stimulering af lobuli og ductus (fig. 3a-f) . Sprague-Dawley rotter behandlet med DMBA udviklede typiske mammatumorstrukturer, der blev hæmmet ved oral indgift af et isopropanolisk CR-ekstrakt .

I en stor, 6-måneders, klinisk undersøgelse af tidligt postmenopausale kvinder, havde BNO 1055 ikke indflydelse på brystkirteltætheden, som bestemt ved mammografi, eller endometrial tykkelse . Et isopropanolisk CR-ekstrakt testet hos 65 kvinder, der gennemgik mammografi og fine nåleaspirationsbiopsier af brystet, øgede ikke mammografisk brysttæthed eller celleproliferation . I en prospektiv observationsundersøgelse, der blev udført på 50 brystkræftpatienter, som blev behandlet med tamoxifen, reducerede et isopropanolisk CR-ekstrakt, der blev administreret i 6 måneder, de psyko-vegetative symptomer, som målt ved hjælp af Menopause Rating Scale (MRS), betydeligt . En nyligt offentliggjort case control-undersøgelse, der omfattede 949 brystkræftpatienter, viste, at brugen af flere præparater af sort snerle havde betydelige brystkræftbeskyttende virkninger . Endelig blev virkningerne af indtagelse af 2,5 % triterpener afledt af CR-ekstrakter sammenlignet med virkningerne af et ekstrakt, der indeholder spor af triterpener, og der blev ikke observeret nogen specifikke østrogene virkninger på brystet .

Den hidtil indsamlede dokumentation tyder derfor på en beskyttende snarere end en skadelig virkning på brystkirtlen.

Den uterine vægt af ovx rotter stiger som reaktion på en østrogene stimulus . I undersøgelser, der anvendte denne dyremodel, forårsagede flere CR-ekstrakter ikke nogen stigning i uterusvægten . Uterin histologi og ekspressionen af østrogenregulerede gener i livmoderen forblev upåvirket, mens behandling med E2 udøvede typiske østrogeniske virkninger (Fig. 4a, b) .

I en placebokontrolleret, klinisk undersøgelse havde BNO 1055 CR-ekstraktet ingen virkninger på endometriet, i modsætning til et østrogenpræparat, der stimulerede forøgelsen af endometrietykkelsen som målt ved vaginal ultralyd . I den længste kliniske sikkerhedsundersøgelse, der nogensinde er gennemført med CR, blev det samme CR-præparat testet i et år, og endometriens sikkerhed blev vurderet ved histologisk vurdering af vævet. Der blev ikke påvist noget tilfælde af endometrial abnormitet i mere end 300 testede patienter .

Effektivitet af CR ved klimakteriske lidelser

Ovariectomerede rotter lider af hedeture, der forekommer lige så hyppigt som LH-impulserne. Kapur et al. har vist, at hudtemperaturen hos ovx-rotter stiger med regelmæssige intervaller (Fig. 5), og som følge af disse pulser er den gennemsnitlige hudtemperatur hos ovx-rotter signifikant højere end hos de intakte individer. Det er meget sandsynligt, at den overaktive pulsgenerator også producerer hedeture hos ovx-rotter, på samme måde som hos postmenopausale kvinder. Der er påvist en virkning af det vandigt ethanoliske BNO 1055 CR-ekstrakt og af et isopropanolisk CR-ekstrakt på hedeture hos ovx-rotter . Ovx-rotter havde en højere hudtemperatur end dyr, der var behandlet med BNO 1055 CR-ekstraktet (fig. 6). Det kan derfor med sikkerhed konkluderes, at CR-ekstrakter ikke reducerer hedeture hos ovx-rotter gennem østrogene, men snarere gennem ikke-østrogene, neurotransmitterlignende stoffer.

Kliniske undersøgelser

I flere kliniske forsøg er det rapporteret, at sort cohosh-ekstrakter reducerer hedeture. De fleste af disse undersøgelser var dog åbne og ukontrollerede eller anvendte for høje ekstraktdoser. En række veludførte, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser har derimod påvist de gavnlige virkninger af ekstrakter af CR-rhizomet på klimakteriske klager.

Fourteen randomiserede, placebo- eller sammenlignende kontrollerede forsøg, der undersøgte forskellige klimakteriske symptomer, blev identificeret (tabel 1-3). Alle forsøg, der anvendte præparater af europæisk oprindelse og udelukkende solgt på apoteker, gav positive resultater med statistisk signifikant forbedring af klimakteriske klager . I alle undersøgelser undtagen tre blev der anvendt enten et isopropanolisk eller et vandigt/ethanolisk ekstrakt af 40 mg af den tørrede plante rhizom (en mængde, der svarer til 4-8 mg tørstofekstrakt). På den anden side gav fire undersøgelser (tre amerikanske og en australsk) med meget højere ekstraktdoser (op til 160 mg tørstofekstrakt, svarende til 1600-3200 mg tørret CR-rhizom) negative resultater . Resultaterne af disse forsøg kan fortolkes i lyset af den omvendte U-formede dosis-effektkurve (IUSDEC), som er typisk for visse farmakologisk aktive stoffer, især D2-receptorantagonister .

Dertil kommer , findes der flere og forskellige produkter med forskellige kvalitetsstandarder på markedet, og brugen af et produkt af lav kvalitet kan i høj grad påvirke resultatet af et klinisk forsøg. For eksempel blev de analytiske profiler af 11 kommercielle CR-præparater, der er tilgængelige på det amerikanske marked, analyseret ved hjælp af højtydende væskekromatografi: mere end en tredjedel af dem viste tegn på forkert mærkning og forfalskning og indeholdt højst sandsynligt andre ikke-deklarerede arter end C. racemosa .

Tabel 1 indeholder tre undersøgelser, der yderligere understreger virkningen af CR-ekstrakter. I en ikke-kontrolleret undersøgelse hos brystkræftpatienter , blev klimakteriske klager med succes lindret af et CR-ekstrakt. De to andre undersøgelser blev gennemført i Rusland. I den ene af dem blev 126 ooporektomerede kvinder, der led af kraftige klimakteriske klager, behandlet med BNO 1055 CR-ekstrakt, mens 120 fik konventionel systemisk symptomatisk behandling (diuretika, beroligende midler) . Der blev set væsentligt større gavnlige virkninger i CR-gruppen end i kontrolgruppen.

Samme resultater blev opnået i den anden undersøgelse, der omfattede overvægtige og fede patienter og rapporterede yderligere gavnlige virkninger på en række metaboliske parametre, herunder fastende glukose og insulinresistens.

CR-effekter på hedeture

I alle pattedyr i den reproduktive tilstand, der hidtil er blevet undersøgt, stimulerer regelmæssigt forekommende Gonadotropin-frigivende hormon-impulser (GnRH) hypofysen til en normal pulserende frigivelse af luteiniserende hormon (LH); dette sker i tilstedeværelse af en normalt fungerende hypothalamisk GnRH-impulsgenerator. I fravær af østrogener, dvs. hos postmenopausale kvinder eller hos ovx-rotter, er GnRH-impulsgeneratoren overaktiv. Dette resulterer i høje LH-impulser i serum og derfor i betydeligt højere gonadotropinniveauer i serum sammenlignet med dem, der findes hos normale eller østrogenbehandlede personer. I den perimenopausale tilstand oplever mange kvinder klimakteriske klager, hvoraf hedeture er de mest generende. Forekomsten af hedeture korrelerer i høj grad med LH-impulser i blodet , som er resultatet af en fasisk og synkron overaktivering af hypothalamiske GnRH-neuroner. Dette forårsager en pulserende GnRH-frigivelse i de portale kar, der forbinder hypothalamus med den forreste hypofyse. Overaktiviteten af GnRH-impulsgeneratoren skyldes en dysreguleret neurotransmitterfrigivelse. En østrogenreguleret, koordineret frigivelse af serotonin, γ-amino-buttersyre (GABA) og katekolaminer (dopamin, noradrenalin) i hypothalamus er af afgørende betydning for forekomsten af en pulserende LH-frigivelse. Ovariektomi af rotter resulterer i den typiske pulserende LH-frigivelse (fig. 7a, b), som også ses hos postmenopausale kvinder, mens østradiol hæmmer den .

For nylig undersøgte vi, om BNO 1055 CR-ekstraktet indeholder stoffer, der binder receptorer for neurotransmittere, som er kendt for at være involveret i generering af hedeture (Wuttke og Seidlová-Wuttke, upubliceret). Vi kunne påvise, at BNO 1055 indeholder stoffer, der binder til dopamin-, noradrenalin- og serotoninreceptorer (5-hydroxytryptamin: 5-HT), der er isoleret fra rottehjerne (fig. 8a-c). Det serotoninerge stof er sandsynligvis 5-methyl-serotonin, hvis tilstedeværelse allerede er blevet påvist i et CR-ekstrakt . Ud over dopaminerge, noradrenerge og serotoninerge stoffer indeholder det vandige/ethanolske BNO 1055 CR-ekstrakt også GABAergiske forbindelser. Klinisk set kan GABAergiske lægemidler såsom Gabapentin og serotoninerge forbindelser såsom 5-HT-genoptagelseshæmmeren fluoxetin reducere hedeture . Flere triterpener isoleret fra BNO 1055 har vist sig at binde sig til GABA-receptorer , hvorfor stoffer med neurotransmitterlignende egenskaber i CR-ekstrakter kan være i det mindste delvist ansvarlige for CR-ekstrakters effektivitet med hensyn til at forebygge klimakteriske klager. I fravær af østrogener eller under forhold med blokerede østrogenreceptorer, som under tamoxifenbehandling, synes frigivelsen af disse excitatoriske og hæmmende neurotransmittere at være overdreven, og de overspringer til termo- og kardioregulerende hypothalamiske neuroner, hvilket resulterer i hedeture og takykardianfald hos mange klimakteriske kvinder (Fig. 9a, b).

I en 6-måneders klinisk undersøgelse hos 120 klimakteriske patienter, hvor man sammenlignede serotonin-genoptagelseshæmmeren fluoxetin med et vandigt/ethanolisk CR-ekstrakt (120 patienter, 6 måneder) reducerede CR-ekstraktet 85 % af de klimakteriske klager som målt ved Kupperman Menopause Index, sammenlignet med 62 % i fluoxetingruppen; fluoxetin var på den anden side og som forventet mere effektivt til at reducere depression .

Hæmning af serotonin-genoptagelse af neuroner øger tilgængeligheden af denne neurotransmitter i de synaptiske kløfter. Blandede serotonin- og noradrenalin (NE)-genoptagelseshæmmere, som øger tilgængeligheden af 5-HT og NE, og clonidin, en agonist af α2 NE-receptoren, viste sig at være effektive til at reducere klimakteriske klager : tilsvarende er den CR-afledte serotoninanalog 5-methyl-serotonin sandsynligvis involveret i reduktionen af klimakteriske klager, selv om den mængde 5-methyl-serotonin, der alene er til stede i den daglige anbefalede CR-dosis, måske ikke er tilstrækkelig til at reducere hedeture. CR-ekstrakters effektivitet med hensyn til at reducere klimakteriske klager er højst sandsynligt resultatet af en synergistisk virkning af alle neurotransmitter-mimetiske forbindelser som f.eks. de strukturelt identificerede serotoninerge og GABAergiske stoffer og endnu uidentificerede forbindelser, der binder sig til dopamin- og noradrenalinreceptorer.

Fælles bivirkninger ved CR-ekstrakter

I flere placebokontrollerede kliniske forsøg blev de almindelige bivirkninger, som opstod under behandling med de 2 førende mærker af CR-præparater, evalueret og er anført i tabel 4 og 5 (Osmers et al. ). Alle bivirkninger, uanset vurdering af årsagssammenhæng, er for de 3 undersøgelser opført for de 3 undersøgelser efter hyppighed af deres forekomst.

Med undtagelse af en mulig påvirkning af lipometabolismen, som hidtil ikke definitivt har kunnet udelukkes, er der ikke blevet identificeret nogen almindelige bivirkninger for Cimicifuga racemosa-præparater.

For nogle år siden blev der offentliggjort case reports, som indikerede mulige hepatotoksiske virkninger af CR-præparater. Af denne grund blev der indkaldt et ekspertpanel af den amerikanske Food and Drug Administration (Workshop on the Safety of Black Cohosh in Clinical Studies; WORKSHOP SPONSORS: National Center for Complementary and Alternative Medicine NIH Office of Dietary Supplements National Institutes of Health Bethesda, Maryland), som blev afholdt den 22. november 2004). På grundlag af en omfattende drøftelse af de rapporterede tilfælde konkluderer ekspertpanelet, at det er usandsynligt, at CR-ekstrakt er hepatotoksisk. Efter offentliggørelsen af denne ekspertudtalelse blev det i en evaluering af de 30 rapporter om levertoksicitet ved sort snerle konkluderet, at leverskaderne i intet tilfælde sandsynligvis eller sikkert skyldtes de beskyldte præparater. Ikke desto mindre har Ekspertudvalget for Kosttilskudsinformation på grundlag af disse oplysninger besluttet, at præparater af sort snerlepile bør mærkes med en advarsel . Flere undersøgelser har imidlertid underbygget sikkerheden ved Cimicifuga racemosa-præparater . En nyere metaanalyse evaluerede 5 randomiserede, dobbeltblindede og kontrollerede undersøgelser, hvor der ikke blev rapporteret om negative virkninger på leverfunktionen .