Abstrakt
Knoglen udgør et nærende mikromiljø for en række celletyper, der koordinerer vigtige fysiologiske funktioner i skelettet, såsom energistofskifte, mineralhomeostase, osteogenese og hæmatopoiesis. Endothelcellerne danner et indviklet netværk af blodkar, som organiserer og opretholder forskellige mikromiljøer i knoglen. Den nylige identifikation af heterogenitet i knoglevaskulaturen understøtter, at der findes flere vaskulære nicher i knoglemarvskompartmentet. En unik kombination af celler og faktorer, der definerer et bestemt mikromiljø, leverer reguleringssignaler til at formidle en specifik funktion. Denne gennemgang omhandler den seneste udvikling i vores forståelse af vaskulære nicher i knogle, som spiller en afgørende rolle i reguleringen af multipotente hæmatopoietiske og mesenkymale stamcellers adfærd under udvikling og homeostase.
1. Indledning
Den seneste udvikling inden for karbiologi har øget vores forståelse og viden om blodkar og deres egenskaber under forskellige fysiologiske og patologiske forhold. Blodkarrene fungerer ikke kun som et transportkanalsystem, men spiller også vigtige roller i organudvikling, vævsmorfogenese, inflammation, barrieredannelse og sårheling . Desuden tyder blodkarrenes aktive inddragelse i patogenesen af en række sygdomme på, at der er et grundlæggende behov for at forstå disse alsidige transportnetværk i kroppen . Blodkarrene udgør en integreret del af skeletsystemet og spiller flere roller i opretholdelsen af knoglehomøostase. Betydningen af blodkar i knogler blev oprindeligt anerkendt af kirurger i forbindelse med reparation og heling af knoglebrud . Den vigtige rolle, som knoglekarrene spiller i forbindelse med skeletudvikling og reparation af brud, har været et intensivt forskningsområde. Endvidere mangler man stadig at forstå de cellespecifikke bidrag til knoglens plejotropiske funktioner som f.eks. regulering af hele kroppens stofskifte , hjernefunktioner og mineralhomeostase.
Blodkar i knoglen er rapporteret til at levere nærende mikromiljøer til hæmatopoietiske stamceller (HSC’er) og mesenkymale stamceller (MSC’er) . Forskellige mikromiljøer i knogle skal stadig karakteriseres grundigt for at forstå deres funktion under udvikling, vækst og sygdom. De seneste tekniske fremskridt inden for billeddannelse af knogler har forbedret vores grundlæggende viden om blodkar i skelettet betydeligt. Denne gennemgang har til formål at give et overblik over den seneste udvikling og den aktuelle forståelse af knoglevaskulaturen og dens mikromiljøer.
2. Struktur og karakterisering af blodkar i skeletsystemet
2.1. Skelettets blodcirkulation
Knoglen har et omfattende netværk af blodkar (figur 1), der forbruger næsten 10-15 % af hjertets hvilevolumen i hvile . Den rumlige placering af blodkarrene muliggør en effektiv og optimal levering af ilt og næringsstoffer til forskellige steder i knoglemarvskompartmentet. Uanset knogletypen stammer den vigtigste blodforsyning af knogler fra arterier, der går ind i det kortikale område, og som forbinder sig med medullære sinusoider for til sidst at forlade knoglen gennem vener . Skelettets form og type kan dog muligvis påvirke indretningen af det kapillære netværk, der findes mellem arterier og vener. Typiske lange knogler, som f.eks. lårbenet og skinnebenet, forsynes af flere arterier og arterioler, som klassificeres på grundlag af deres blodforsyningsområde. Den centrale arterie, der også kaldes næringsarterien, trænger ind i knoglen gennem et foramen og forgrener sig i en række mindre arterier og arterioler for at forsyne de maksimale områder af den voksne knogle. Den opretholder et højt blodtryk for at nå fjerntliggende steder og ender normalt i kapillærer, der findes i metafysen og endosteum. Der er en central stor vene, som modtager blod fra de kapillærer, der findes i forskellige regioner, og som dræner det deoxygenerede blod og næringsstoffer fra knoglen. Periostale arterier forsyner knoglens ydre overflade og er forbundet med Haversian arterier, der findes i den kortikale region, gennem Volkmann’s arterier. Haversian arterier løber parallelt med den lange knogles længdeakse i cortex, mens de kortere Volkmann-arterier løber vinkelret på den lange knogleakse . Haversiske arterier løber til sidst sammen i metafysiske kapillærer for at levere blod til marvområdet. I modsætning hertil har blodforsyningen fra de epifysiske arterier ikke nogen vej ind i marvområdet i de lange knogler, hvorved der opretholdes en separat blodcirkulation i epifysen. Epifysearterierne trænger ind i knoglen fra et tæt netværk af periartikulært karplexus, der findes nær enderne af de lange knogler. De vener, der dræner det epifysiske blod, er relativt mindre end de vener, der findes i marvregionen (figur 1).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
2.2. Heterogenitet i blodkar
Divergens i den arterielle blodforsyning forudser eksistensen af flere vener og kapillære undertyper i knogle. Mangfoldigheden inden for disse blodkar er imidlertid ikke blevet godt værdsat før for nylig. Fenestrerede eller sinusformede kapillærer udgør størstedelen af blodkarrene i skeletvaskulaturen. Der er tale om stærkt forgrenede netværk af blodkar, som findes i knoglernes marvhule. Sinusoidale endothelceller udtrykker vascular endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR3), mens knoglearterieendothelium er negativt for Vegfr3 . Vaskulære strukturer i knogle kan afgrænses som laminin+/lowSca-1-/low sinusoider, Sca-1+laminin+ endostale kar og Sca-1+laminin+ centrale arterier . Undersøgelse af blodkar under den postnatale udvikling førte til identifikation af en ny blodkar-subtype kaldet type H, der findes i aktivt voksende områder af knogle. De kaldes type H, fordi de udtrykker høje niveauer af blodkarmarkører, endomucin (Emcn) og CD31 (Pecam1) sammenlignet med sinusoidale kar, som udtrykker lave niveauer af disse markører og dermed betegnes som type L .
I en aktivt voksende knogle er type H-kar til stede i metafysen og endosteum-regionerne, mens type L-kar dominerer i hele marvregionen. Type H-kapillærer er lineært strukturerede, søjleformede blodkar i sammenligning med et forgrenet netværk af type L-kapillærer. De forreste fronter af type H-kar, som er med til at formidle angiogenese i knogle, indeholder buleformede lumeniserede strukturer . Den funktionelle betydning af disse unikke strukturer i karfronten er dog fortsat ukendt. Arterier og arterioler udtrykker ephrin B2 (Efnb2) og er negative for Emcn-ekspression. En subpopulation af endothelceller inden for type H-endothelium, der udtrykker både Efnb2 og Emcn, foreslås at generere arteriolære blodkar (Efnb2+, Emcn-). Denne underfraktion af blodkar af type H viser udtryk for andre arterielle markører såsom Sox17 og neuropilin-1 . Arterier er tæt omsluttet af α-smooth muscle actin+ (αSMA+) mesenkymale celler, mens mindre arterioler har αSMA- og platelet-derived growth factor receptor beta+ (PDGFRβ+) perivaskulære celler. Flere typer af knoglemesenkymale celler og deres tilknytning til blodkar-subtyper diskuteres senere i denne gennemgang. Knoglevaskulaturen er således heterogen og unik og kræver dybtgående undersøgelser for at forstå vævsspecifikke vaskulære modifikationer og specialiserede funktioner.
3. Blodgennemstrømning og iltning i knogle
Den rumlige placering af blodkar er indviklet og unik i hvert væv for at sikre korrekt ilt- og næringsstofforsyning til hele vævet eller organet. Organiseringen af forskellige blodkar-subtyper i lange knogler indikerer et ejendommeligt blodgennemstrømningsmønster. Blodhastigheden er højere i type H-kar end i type L-kar. Når blodet strømmer ned fra type H-kapillærer, falder blodhastigheden med hver enkelt karforgrening i metafysen for at nå en karakteristisk lav hastighed for type L-kapillærer i diaphysen. Hyppige forgreninger og sammenføjninger af vaskulære netværk i diaphysen opretholder den lave blodhastighed i de diaphysære kapillærer .
3.1. Iltstatus i knoglens vaskulære mikromiljøer
Det ejendommelige blodgennemstrømningsmønster i knogle falder sammen med iltstatus i knoglemikromiljøet. Måling af lokal iltspænding (pO2) i levende mus viste, at pO2 er højere i den endostale knogleregion end i de dybere sinusoidale regioner. Endostale regioner er vaskulariseret af type H-kapillærer og arterioler sammenlignet med type L-kar i sinusoidale regioner . Det er også blevet illustreret, at lav vaskulær permeabilitet i arterielle kar og type H-kar opretholder lave reaktive oxygenarterier (ROS) i mikromiljøet sammenlignet med fenestrerede, meget permeable sinusoider . En analyse af HSC’er i Hoechst-perfunderede mus viste, at lokaliseringen af langtids-HSC’er (LT-HSC’er) er begrænset til de mindst perfunderede regioner i BM . Det iltfattige eller hypoxiske mikromiljø understøtter vedligeholdelsen af HSC’er og beskytter dem mod skader forårsaget af iltstress . Hypoxiafhængig stabilisering af hypoxi-inducerbar faktor (HIF) er afgørende for den kanoniske HIF-medierede signalvej, der spiller forskellige roller i blodkar , mesenkymale celler og hæmatopoietiske celler i BM-mikromiljøet.
Hypoxi og HIF-1α-medieret regulering af chondrocytvækst og -overlevelse er afgørende for chondrogenese og vækstpladeudvikling . Et vigtigt downstream-mål for HIF-1α er VEGF, en grundlæggende faktor, der er nødvendig for blodkardannelse under fysiologiske og patologiske forhold . VEGF spiller en plejotropisk rolle i reguleringen af flere processer under knogleudvikling, -vækst og -reparation . Genetiske undersøgelser i chondrocytter illustrerede væsentlige funktioner af deres VEGF i angiogenese og knogledannelse ud over regulering af chondrogenese . Således styrer hypoxiformidlet regulering af HIF VEGF-niveauerne for at koble blodkarvækst og osteogenese i knogle . Stabilisering af HIF i osteoprogenitorer resulterer i udvidelse af HSC-nichen og fremme af erythropoietinproduktion i knogle . HSC’er udnytter også HIF-signalering til præcist at regulere deres cellecyklus og quiescensstatus i BM.
Genetiske og farmakologiske manipulationer af blodgennemstrømningen i zebrafisk under udvikling påvirkede nitrogenoxidsyntase-signalering i primitive HSC’er, hvilket resulterede i defekt HSC-udvikling . Blodgennemstrømning er også en vigtig aktør i mobiliseringen af hæmatopoietiske celler fra knogler til forskellige organer og væv. Hos mus fremmer sinusoidale kar med høj permeabilitet migration og differentiering af HSPC’er . Et faldende antal type H-kar og arterioler med alderen i knogler fører til nedsat skeletblodperfusion og HSC-funktion . Desuden fører manipulering af blodgennemstrømningen i knogle til defekt angiogenese og knogledannelse , hvilket tyder på, at blodgennemstrømningen er en potentiel årsag til aldersrelateret knogletab. Disse overbevisende beviser taler for betydningen af blodgennemstrømning for opretholdelse af skeletmæssig homøostase ved at regulere knogledannelse og hæmatopoiese.
3.2. Klinisk betydning af blodgennemstrømning i skelettet
Trods forskelle i knoglestrukturer har undersøgelser fra gnavermodeller været gavnlige for udviklingen af terapeutiske strategier til behandling af knoglesygdomme hos mennesker. Den grundlæggende forståelse af blodkar og blodgennemstrømning i skelettet stammer hovedsagelig fra fund i gnaermodeller. Gnavere udviser aldersrelateret knogletab på samme måde som mennesker. Det er bemærkelsesværdigt, at identifikation af faldet i knoglearteriekapillærer med alderen hos mus svarer til aldersrelateret fald i femoral arteriel blodgennemstrømning hos mennesker . Den nylige påvisning af nedsat type H-kar i aldrende og osteoporotiske mennesker understreger betydningen af at undersøge skeletblodkarrene hos gnavere.
Et stigende antal kliniske beviser viser betydningen af blodgennemstrømning for opretholdelse af skeletets homøostase. Reduceret blodforsyning blev målt i knogler hos ældre kvinder med osteoporotiske tilstande . Forringet blodforsyning til knogler forårsager død af knogleceller, hvilket fører til udvikling af osteonekrosetilstand . En sammenlignende undersøgelse af patienter med ensidig arteriel okklusiv sygdom viste den skadelige virkning af mangelfuld blodgennemstrømning på knoglemineraliseringen . Manglende blodgennemstrømning i det subchondrale område er blevet identificeret som en potentiel mekanisme i forbindelse med skabelsen af slidgigt . Systemiske sygdomme som diabetes , kronisk obstruktiv lungesygdom og hypertension, der forringer den vaskulære perfusion, er forbundet med knogledefekter. Desuden er blodforsyningen kritisk for initiering af callusdannelse under brudheling og reparation . Defekt blodkardannelse observeres på brudsteder, der viser forsinkede helings- og regenerationsprocesser . Ulykkesbetinget osteopeni som f.eks. sengeleje og aflastning af baglåret er også blevet forbundet med ændringer i blodforsyningen til knoglen . På trods af kliniske data, der understøtter de eksperimentelle resultater, er der behov for yderligere forskning for at forstå de molekylære mekanismer, der er involveret i genereringen af disse kliniske tilstande.
4. Det vaskulære mikromiljø for mesenkymale celler
4.1. Typer af mesenkymale stamceller og progenitorceller, der danner knoglemarvsstroma
Mesenkymale stamceller, der udgør størstedelen af knoglemarvens stromale cellepopulation, udgør en vigtig komponent i knoglemarvens mikromiljø. Multipotente mesenkymale stamceller og progenitorceller (MSPC’er) kan generere forskellige typer af mesenkymale stromale celler fra knoglemarven, herunder osteoblaster, kondrocytter, adipocytter og retikulære celler. Forståelse af det hierarkiske forhold mellem BM-stromale celler er stadig et intensivt forskningsområde. Selv om der er blevet foreslået perivaskulær oprindelse af MSPC’er i forskellige organer, er der blevet identificeret forskellige bølger af stromale celler i knoglemarven under udvikling. Genetiske lineage tracing-teknikker har givet betydelig viden til forståelse af den heterogenitet, der er forbundet med mesenkymale celler i BM. Nestin-GFP+ celler omslutter endothelceller (EC’er), der danner arterier og type H-kapillærer. Perivaskulære Nestin-GFP+-celler blev identificeret til at markere tidlige MSPC’er, som kan generere knoglemarvsstroma og knogle-lineage-celler . På samme måde har osterix+ neonatale mesenkymale celler potentiale til at generere knoglelignende celler, chondrocytter, adipocytter og BM-stroma. I modsætning hertil udviser osterix+ embryonale og voksne mesenkymale celler et begrænset potentiale . Det er bemærkelsesværdigt, at både osterix+ og Nestin-GFP+ celler er til stede nær type H-kapillærer og fraværende omkring perisinusoidale type L-kapillærer . Perisinusoidale stromale celler, der udtrykker leptinreceptor (LepR), blev foreslået at bidrage til knoglelignende celler, når de markeres tidligt i løbet af udviklingen . Det er bemærkelsesværdigt, at LepR-ekspression i voksne mesenkymale celler fremmer deres adipogene potentiale og hæmmer osteogene celleskæbne . LepR+-celler bidrager til C-X-C-motivet kemokinligand 12 (Cxcl12), der udtrykker celler i knoglemarven . Cxcl12-udtrykkende Nestin-negative mesenkymale celler udgør det HSC-støttende mikromiljø . Derfor vil det være interessant at anvende et inducerbart (-CreER) system til at forstå det stadiespecifikke bidrag fra LepR+ celler i BM-stroma.
I modsætning til perivaskulære MSPC’er er celler af ikke-perivaskulær oprindelse også blevet identificeret til at bidrage til knogleledningsceller og BM-stroma. Linjesporing af celler af chondrogen oprindelse ved hjælp af Col2-CreER-systemet viste deres potentiale til at danne knoglelinjeceller og Cxcl12-rigelige retikulære stromale celler . Ligeledes bekræftede lineage tracing ved hjælp af andre chondrogene systemer såsom Sox9- og Aggrecan-CreER også cellernes potentiale til at danne flere mesenkymale lineageceller. Identifikation af Gremlin1 som en markør for celler med osteokondroretikulært potentiale indikerer den mulige eksistens af forskellige progenitor-subtyper inden for puljen af MSPC’er. Klonalt ekspanderende Gremlin1+ celler blev identificeret i vækstplade- og metafyseregionen, og de mangler adipocytdifferentieringspotentiale . Disse undersøgelser viser, at der findes heterogenitet i MSPC’er, og at der er behov for at forstå subtyperne inden for populationen for at identificere deres hierarkiske forhold.
4.2. Lokalisering af mesenkymale strømceller i den vaskulære niche
Lokalisering af MSPC’er tyder på, at flere regioner i knoglemarvsmikromiljøet kan støtte og give nicher for MSPC’er. Col2+, Sox9+ og Aggrecan+ celler er lokaliseret på vækstpladen, som er et avaskulært område . Gremlin1+-celler er til stede i både vækstplade- og metafyseregioner . Nestin-GFP+ celler er placeret omkring arterier og i metafysen . PDGFRβ+ mesenkymale celler viser et fordelingsmønster, der svarer til Nestin-GFP+ celler . Størstedelen af osterix+ cellerne er placeret omkring type H-kar i metafysen . LepR+ og Cxcl12+ celler er i vid udstrækning lokaliseret omkring type L (perisinusoidale) kar . Der findes kondrocytter i den avaskulære zone, typisk i knoglernes vækstplade eller epifyseregion . Osteogene progenitorer er specifikt lokaliseret omkring type H-kar i metafysen og endosteum-regionerne . Fedtceller eller adipocytter findes fortrinsvis i det perisinusoidale rum i diaphysen . Retikulære celler er også lokaliseret omkring type L-kar i det perisinusoidale område . Vaskulære glatte muskelceller er αSMA+ periarterielle celler, som omslutter arterierne tæt i knoglemarvsmikromiljøet . Således lokaliseres subpopulationer af heterogene BM-mesenkymale stromale celler fortrinsvis omkring specifikke blodkar-subtyper, hvilket tyder på eksistensen af specialiserede vaskulære mikromiljøer (figur 2).
Events tyder på den centrale rolle, som blodkar spiller i understøttelsen af det lokale mikromiljø. Et højt udtryk af pro-osteogene faktorer i type H-kar genererer det mikromiljø, der er nødvendigt for osteoprogenitorer. Fremme af type H-kapillærer i knogle resulterer i forbedret osteoprogenitorantal . På samme måde binder platelet-derived growth factor B (PDGF-B), der frigives af endothelium, sig til PDGF-receptoren på mesenkymale celler for at aktivere vækstmedierede signalveje . Overekspression af PDGF-B i knogleendothelium resulterer i flere PDGFRβ+ perivaskulære mesenkymale celler i knoglemarven . Mesenkymale celler frigiver også angiogene faktorer såsom VEGF, angiopoietin, FGF og BMP for at opretholde et gensidigt forhold ved regulering af et specifikt knoglemarvsmikromiljø.
5. Blodkar i mikromiljøet for hæmatopoietiske stamceller (HSC)
5.1. Bone Endothelial Cells in HSC Maintenance
En stærk gensidig afhængighed mellem EC’er og HSC’er er blevet illustreret under både primitiv og definitiv hæmatopoiese . Betydningen af BM-vaskulaturen blev oprindeligt kun værdsat i forbindelse med trombopoiese, stamcellemobilisering og homing . Identifikation af langtids (LT) HSC’ernes forekomst nær blodkarrene skabte en enorm interesse på området for at forstå knoglemarvens vaskulære niche . Det blev konstateret, at dyrkede EC’er fra ikke-hæmatopoietiske organer som hjerte og lever kunne opretholde HSC’er in vitro, mens EC’er fra nyrer manglede dette potentiale . Senere har identifikation af vævsspecifikke molekylære signaler i EC’er antydet, at knoglemarvsendotelet har et unikt potentiale til at støtte HSC’er og hæmatopoiese i høj grad sammenlignet med EC’er fra andre organer.
Endothelspecifik deletion af glycoprotein 130 (gp130), en underenhed af receptorer, der binder IL-6 kemokinfamilien, resulterede i hypocellulær marv og reduceret antal HSC’er . Regenerering af sinusoidale EC’er efter bestråling blev alvorligt påvirket ved inhibering af VEGFR2-signalering med et blokerende antistof . Det blev foreslået, at E-selectin udelukkende udtrykkes i knoglemarvsendothelet, og at deletion af dette gen øger HSC’ernes quiescens og modstandsdygtighed over for bestråling . Ud over direkte cellekontakt blev det påvist, at EC’er frigiver opløselige faktorer, såkaldte angiokrine faktorer, til regulering af HSC-mikromiljøet . Cxcl12 og stamcellefaktor (Scf) er vigtige og bredt undersøgte angiokrine faktorer fra BM-EC’er, der er involveret i reguleringen af HSC-homeostase. Endothelcellespecifik deletion af Scf resulterede i nedsat antal HSC med reduceret repopulationspotentiale efter BM-transplantation . I en lignende undersøgelse resulterede deletion af Cxcl12 i EC’er i en udtynding af HSC’er og deres langtidsrepopulerende aktivitet . I en nyere undersøgelse førte aktivering af Notch-signalering i EC’er til ekspansion af både cellulære og angiokrine komponenter i HSC-mikromiljøet. Endothelial Notch-signalering fremmede dannelsen af nye type H-kapillærer, små arterioler, PDGFRβ+ perivaskulære mesenkymale celler og cellulære Scf-niveauer .
5.2. Arteriolære mikromiljøer for langvarige HSC’er
Arteriolære mikromiljøer bestående af arterielle EC’er og omgivende NG2+ mesenkymale celler blev påvist at opretholde HSC’er i en hvilende tilstand . På samme måde blev det også vist, at sinusoidale blodkar og omgivende LepR+ mesenkymale celler også giver mikromiljøer til at opretholde HSC-populationen . I en anden undersøgelse blev det vist, at α-catulin GFP+ c-Kit+ HSC’er lokaliseres i den centrale marvregion, der består af et sinusoidalt mikromiljø dannet af sinusoidale blodkar og LepR+ mesenkymale celler. Det foreslås også, at der findes et enkelt perisinusoidalt mikromiljø for både hvilende og delende HSC’er . Arterielle blodkar med mindre permeabilitet blev vist at opretholde HSC i et lavt ROS-niveau sammenlignet med stærkt permeable sinusoider, der er involveret i celletrafikken og homing . Endothelial Notch-signalering-medieret forstærkning af arteriolære blodkar fører til udvidelse af HSC-nicher, der resulterer i øget HSC-antal og deres funktion hos unge mus . For nylig blev Hoxb5-ekspression i BM identificeret til afgrænsning af LT-HSC-populationen. Rumlig lokalisering af Hoxb5+ HSC’er viser, at de er direkte knyttet til VE-cadherin+ EC’er, hvilket indikerer deres tætte tilknytning til blodkarrene i BM-mikromiljøet . Undersøgelsen indeholder ikke yderligere oplysninger om det vaskulære mikromiljø i nærheden af Hoxb5+ HSC’er. Det vil være interessant at forstå lokaliseringen af Hoxb5+ HSC’er i forbindelse med flere vaskulære kompartmenter, der er til stede i BM-mikromiljøet.
6. Afsluttende bemærkninger
På trods af den stigende interesse for knoglevaskulaturen, og at manipulation af blodkar kan regulere BM-mikromiljøet, er vores viden om heterogene vaskulære nicher og endotelregulerende faktorer begrænset, for at få indsigt i den karmedierede organisering af BM-mikromiljøet. Tabel 1 opsummerer vigtige faktorer, der er undersøgt i knogleendothelceller, og deres specifikke funktioner. Det er blevet mere og mere tydeligt, at knoglevaskulaturen er yderst kompleks, heterogent sammensat af forskellige blodkartyper og udstyret med specialiserede funktioner, der styrer knogledannelse, hæmatopoiese og knogleregeneration. EC’er, der danner disse heterogene blodkar, bidrager sammen med deres frigivne angiokrine faktorer og understøttende omgivende celletyper til dannelsen af flere forskellige mikromiljøer i knoglemarven. Desuden regulerer den lokale iltstatus, der skabes af organiseringen af kapillærer og mikrocirkulationen, mikromiljøernes adfærd og funktioner. Inddragelsen af flere faktorer og celletyper tyder på, at der findes disciplinerede reguleringsmekanismer til at kontrollere integriteten af lokale nicher. En dissektion af de cellulære og molekylære komponenter i disse lokale mikromiljøer vil øge vores forståelse af klinisk betydningsfulde HSC’er og MSC’er i knogler.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Knoglemassen påvirkes alvorligt ved fysiologiske ændringer såsom aldring og ved systemiske sygdomme såsom diabetes og hypothyroidisme . BM-mikromiljøet ændres i overensstemmelse med disse fysiologiske og patologiske forhold i kroppen. Disse ændringer indebærer måske en forstærkning eller reduktion af et specifikt mikromiljø i knoglemarvskompartmentet for at kompensere for ændringer i hele kroppens fysiologi. F.eks. fører aldersrelaterede fysiologiske ændringer til tab af knoglemasse og er forbundet med tab af type H-kar, som udgør det støttende mikromiljø for osteoprogenitorer . På samme måde blev der observeret ændringer i BM-mikromiljøet i forbindelse med kræft og metastase . Disse beviser taler stærkt for, at knoglemarvsmiljøets dynamiske karakter undergår ændringer baseret på de lokale og systemiske krav og funktioner.
EC’er, der spiller en central rolle i opbygningen og orkestreringen af forskellige mikromiljøer i BM, kunne potentielt tjene som et fremragende mål til at manipulere specifikke nicher i knogle. Reaktivering af type H-kar i aldrende mus kunne fremme neo-osteogenese, hvilket fører til ny knogledannelse og stigning i knoglemasse . På trods af de potentielle terapeutiske anvendelser påvirker den begrænsede viden om knoglevaskulaturen i høj grad vores forståelse af organiseringen og lokaliseringen af mikromiljøerne i knoglen. Karakterisering af heterogene blodkar og deres endothelafledte faktorer og yderligere indsigt i de cellulære og molekylære komponenter i mikromiljøerne er afgørende for at afdække blodkarrenes interaktion og rolle i reguleringen af knoglemarvsarkitekturen under forskellige fysiologiske og patologiske forhold.
Interessekonflikter
Forfatteren erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.
Akkreditering
Financiering blev ydet af Wellcome Trust, Royal Society og Medical Research Council, UK.