Den 17. april 1492 tog Christoffer Columbus det første skridt i retning af sin drøm om at rejse vestpå for at finde en hurtigere vej til Maluku-øerne, et handelscenter for krydderier, da rejsen, som den portugisiske konge havde nægtet at finansiere, blev godkendt af Spaniens katolske konger Ferdinand og Isabella.
Columbus havde henvendt sig til de spanske monarker i 1486, og de underskrev endelig kontrakten, kendt som “Capitulaciones”, i byen Santa Fe, nær Granada, næsten seks år senere. I henhold til den blev han udnævnt til admiral, vicekonge og guvernør over de lande, han havde opdaget, og han havde ret til ti procent af overskuddet fra “enhver form for handelsvarer, hvad enten det drejer sig om perler, ædelsten, guld, sølv, krydderier og andre genstande og varer af enhver art, navn og slags, som kan købes, byttes, opdages, erhverves og opnås inden for det nævnte admiralitets grænser”.
I Capitulaciones stod der også, at han ville sprede Guds ord på sine rejser.
Columbus spildte ikke tiden. Han begav sig ud på denne rejse fra Palos de la Frontera i Huelva-provinsen den 3. august. Der var 90 mand om bord på tre skibe: Pinta og Niña, begge små karaveller, og den større Santa María.
Han nåede ikke sit mål om at nå krydderiøerne på denne usædvanlige rute, men ankom i stedet til en ø i Bahamas, som han kaldte San Salvador; de indfødte havde kaldt den Guanahani. Landet blev første gang observeret den 12. oktober, angiveligt af en sømand om bord på Pinta, selv om Columbus tilsyneladende hævdede, at han havde gjort det, for at undgå at skulle betale den belønning, som han havde lovet besætningen for at være den første, der gjorde det.
Efter at have nået Cuba den 26. oktober, som Columbus troede var Kina, ankom skibene til øen La Española (de indfødte kaldte den Haiti) den 5. december.
Den 25. gik Santa María på grund og måtte opgives, og de andre sejlede mod Spanien den 16. januar, hvorefter de endelig ankom tilbage via Portugal i begyndelsen af marts.