Akutes kardiorenales Syndrom: Modelle und Herz-Nieren-Verbindungen

Abstract

Das kardiorenale Syndrom Typ 1 (CRS-1) ist eine akute Nierenschädigung (AKI), die auf eine akute Verschlechterung der Herzfunktion zurückzuführen ist. Mehr als 20 % der Patienten mit akuter Herzinsuffizienz entwickeln eine AKI, und die AKI sagt einen schlechten Ausgang voraus. Obwohl eine Reihe potenzieller Wege als Herz-Nieren-Verbindungen vorgeschlagen wurden, die das Syndrom antreiben könnten, gibt es erhebliche Hindernisse für die Untersuchung, wie z. B. ein Mangel an Tiermodellen, ein Mangel an spezifischen Biomarkern und eine inkonsistente zeitliche und kausale Beziehung zwischen Veränderungen des Herzflusses und der Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung. Daher sind die Mechanismen der Interaktion zwischen Herz und Niere noch immer unklar, und es gibt keine spezifische oder wirksame Therapie für CRS-1. Diese Übersichtsarbeit konzentriert sich daher darauf, diese Herausforderungen bei der Untersuchung von CRS-1 zu mildern. Wir überprüfen die verfügbaren Modelle und konzentrieren uns auf die aus diesen Modellen gewonnenen mechanistischen Erkenntnisse. Insbesondere konzentrieren wir uns auf nicht-fliessende und endokrine Mediatoren von CRS-1, wie z.B. vom Herzen stammende Botenstoffe, die die Nierenfunktion verändern und die bei diesem Syndrom zielführende Signalwege darstellen könnten. Da die genauen Zusammenhänge der Herz-Nieren-Interaktion nach wie vor unklar sind, sind die Etablierung von Tier- und relevanten Zellkulturmodellen sowie weitere Untersuchungen erforderlich.

© 2020 S. Karger AG, Basel

Einführung

Das akute kardiorenale Syndrom Typ 1 (CRS-1) ist eine häufige und morbide Komplikation einer akuten kardiovaskulären Erkrankung. Es ist charakterisiert als akute Nierenschädigung (AKI) nach einer raschen Verschlechterung der Herzfunktion, z. B. nach einem akuten Myokardinfarkt, einer akuten dekompensierten Herzinsuffizienz oder einer Herzoperation (Abb. 1a). Die Häufigkeit von CRS-1 bei kardiovaskulären Erkrankungen ist gut dokumentiert. So leiden beispielsweise 43 % der Patienten, die sich von einem Herzstillstand erholen, unter CRS-1 . Herzinsuffizienzpatienten mit AKI haben eine wesentlich höhere Sterblichkeitsrate als Patienten ohne AKI, und CRS-1 geht auch mit einem längeren Krankenhausaufenthalt und einem höheren Risiko der Wiederaufnahme einher. Somit ist CRS-1 eine treibende Kraft für Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Darüber hinaus besteht bei AKI-Patienten, einschließlich derer mit CRS-1, ein erhöhtes Risiko für CKD. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, CRS-1 zu verstehen.

Beziehung zwischen Herzfluss und Entwicklung von AKI bei CRS-1

Die Autoregulation des Nierenfiltrationsdrucks und der Nierenfiltrationsrate wurde erstmals vor fast einem Jahrhundert beschrieben; unterhalb der autoregulatorischen Schwelle führt eine verringerte Herzleistung zu einer verringerten Nierenfiltration. Der Zusammenhang zwischen vermindertem Fluss und zellulärer Nierenschädigung ist jedoch weniger klar. Die Aufrechterhaltung/Verbesserung des renalen Blutflusses scheint wahrscheinlich eine AKI zu verhindern, und es wird eine zielgerichtete hämodynamische Therapie empfohlen. Die Evidenz für diese Strategien ist jedoch dürftig, und einige Studien lassen keinen Nutzen erkennen. Bei Patienten mit septischem Schock beispielsweise führte die Aufrechterhaltung eines hohen mittleren Vorhofdrucks (80-85 mm Hg) im Vergleich zu einem niedrigeren mittleren Vorhofdruck (65-70 mm Hg) nicht zu einer Verringerung der Inzidenz von AKI, der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie oder der Mortalität. In ähnlicher Weise ist die intraoperative Hypotonie weithin als Vorbote einer AKI anerkannt. Der Zeitpunkt der postoperativen AKI ist jedoch heterogen, und andere Ursachen wie Nephrotoxinexposition, Sepsis und chirurgische Eingriffe tragen ebenfalls dazu bei. Diese Befunde deuten darauf hin, dass eine verminderte Nierendurchblutung die Pathophysiologie des CRS-1 nur teilweise erklären kann. Daher ist es notwendig, die Rolle der nicht durchblutungsbedingten kardiorenalen Verbindungen zu verstehen.

CRS-1 Experimentelle Modelle

Eine große Herausforderung bei der Untersuchung von CRS-1 ist die Entwicklung von Modellen, die die Pathophysiologie des Syndroms nachahmen. Experimentelle Modelle für Nieren- und Herzerkrankungen beschränken sich auf einzelne Systeme (z. B. Koronararterienverschluss zur Untersuchung von Herzerkrankungen und Nierengefäßverschluss zur Untersuchung von Ischämie/Reperfusion der Nieren). Während diese Modelle ein beträchtliches Wissen vermitteln, haben nur sehr wenige Studien die Auswirkungen von Herzverletzungen auf die Nierenphysiologie untersucht. Solche Untersuchungen sind am ehesten geeignet, klinische Befunde zu erklären. Ein entscheidender Schritt ist die Charakterisierung von Herzverletzungsmodellen im Hinblick auf ihre kurz- und langfristigen Auswirkungen auf die Nierenfunktion, gefolgt von der Untersuchung möglicher Verbindungsmechanismen.

Um die Pathophysiologie der Herz-Nieren-Interaktion bei CRS-1 eingehend zu untersuchen, wurden mehrere In-vivo-Modelle verwendet. So wurden beispielsweise in einem Koronararterienligaturmodell eine interstitielle Nierenfibrose und eine Erhöhung des Neutrophilen-Gelatinase-assoziierten Lipocalinspiegels im Urin und Plasma beobachtet, und in einem Aortenregurgitationsmodell wurde eine Podozytenschädigung festgestellt. Es wird auch berichtet, dass 60 % der spontan hypertensiven Ratten (SHR) eine Herzinsuffizienz entwickeln. Da diese Tiere auch Proteinurie und Nierenfunktionsstörungen entwickeln, könnten akute Veränderungen in der Herzfunktion von SHRs ein weiteres CRS-1-Modell darstellen.

Wir und andere haben akute, reversible Herzfunktionsstörungen mit Hilfe von Herzstillstand und kardiopulmonaler Wiederbelebung (CA/CPR; Abb. 1b, c) bei Mäusen modelliert. Der Herzstillstand wird durch eine Kaliumchlorid-Injektion ausgelöst. Acht Minuten später wird das Tier mit Herzdruckmassage und Epinephrin wiederbelebt. Nach der Wiederbelebung wird eine schwere AKI beobachtet. Dieses Modell scheint das klinische CRS-1 gut zu imitieren, da die durch CA/CPR ausgelöste AKI auf eine systemische Ischämie und einen vorübergehenden kardiogenen Schock zurückzuführen ist. CA/CPR verursacht zuverlässig eine Nierenfunktionsstörung bei jungen und alten Mäusen beiderlei Geschlechts, wobei die Weibchen geschützt sind, was den klinischen Beobachtungen entspricht. In den ersten 24 Stunden nach der Wiederbelebung werden eine verminderte Urinausscheidung und glomeruläre Filtration beobachtet. Histologisch werden zu diesem Zeitpunkt tubuläre Epithelvakuolisierung, proximale tubuläre Bürstensaumauslöschung, Zellgüsse und Nekrose, konzentriert an der kortikomedullären Verbindung, beobachtet. Darüber hinaus werden 7 Wochen nach CA/CPR eine tubulointerstitielle Fibrose, eine eingeschränkte Nierenfunktion und Proteinurie beobachtet. Interessanterweise erholt sich die glomeruläre Filtrationsrate nach einer CA/CPR-induzierten AKI vorübergehend auf ein normales Niveau, um dann allmählich wieder abzufallen. Dieser zeitliche Verlauf ähnelt den Fällen von Patienten, die sich von einer AKI erholt haben, was als AKI mit subklinischer CKD bekannt ist. Ein weiterer interessanter Befund ist die tubuläre Vakuolisierung, die bei Nierenischämie/Reperfusion selten, bei Sepsismodellen jedoch häufig zu beobachten ist, was darauf hindeutet, dass systemische Mediatoren wie diejenigen, die bei Sepsis die Nierenschädigung vermitteln, an CRS-1 durch CA/CPR beteiligt sein könnten. Fu et al. haben ähnliche Ergebnisse in einem CA/CPR-Modell für Ratten berichtet. Sie lösten einen Herzstillstand durch einen elektrischen Wechselstromschock aus. Das Serum-Cr und die tubuläre Schädigung waren nach 24 Stunden am höchsten und verbesserten sich zu späteren Zeitpunkten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass CA/CPR das klinische CRS-1 gut imitieren kann.

Insgesamt unterscheiden sich die In-vivo-Modelle in Bezug auf Schwierigkeit, Schweregrad der Schädigung und Mechanismus der Herzinsuffizienz (Tabelle 1). So führen beispielsweise die Ligatur der Koronararterien und die Aortenregurgitation zu einer gewissen dauerhaften Herzinsuffizienz, was bedeutet, dass diese Modelle potenziell sowohl CRS-1 als auch CRS-2 umfassen. Bei der SHR handelt es sich um ein genetisches Modell mit systemischem Bluthochdruck, so dass die Ätiologie der Nierenschädigung möglicherweise nicht die direkte Auswirkung des kardialen Insults ist, es sei denn, es handelt sich um eine akute Verschlimmerung der Herzinsuffizienz aufgrund von Bluthochdruck. Da das Syndrom heterogen ist, können unterschiedliche Modelle wichtige Einblicke in die CRS-1-Pathophysiologie liefern.

Kandidaten für kardiorenale Konnektoren

Kardiorenale Konnektoren – Regulatoren und Mechanismen mit interagierenden Wirkungen auf Herz- und Nierenfunktion – sind von zentraler Bedeutung für die Untersuchung des akuten kardiorenalen Syndroms (Abb. 1a). Beispiele für Non-Flow-Mediatoren beim CRS-1 sind der venöse Druck, der sympathische Ausfluss, endokrine Signale aus anderen Organen und Entzündungssignale. Ein erhöhter venöser Nierendruck beeinträchtigt wahrscheinlich die Nierenfunktion bei Herzinsuffizienz und in Tiermodellen. Interventionen zur Senkung des renalen Venendrucks können jedoch durch die geringe Herzleistung bei CRS-1 erschwert werden. Da einige Merkmale von CRS-1 denen der Sepsis ähneln (siehe oben) und da neben der Niere auch andere Organe geschädigt werden, wenn die Herzfunktion beeinträchtigt ist, kann die Nierenschädigung auch durch eine systemische neurologische, endokrine oder entzündliche Reaktion ausgelöst werden. Zhang et at. berichteten, dass TLR4 zur CA/CPR-induzierten AKI bei Mäusen beiträgt. Sie beobachteten, dass der funktionelle und histologische Schweregrad der AKI nach CA/CPR bei TLR4-Knockout-Mäusen, bei denen die Expression von nachgeschalteten TLR4-Signalen vermindert war, abgeschwächt wurde. Ein Bericht, wonach das Plasma von CRS-1-Patienten die Apoptose von Monozyten induziert und die Caspase-8-Aktivität im Plasma mit dem Schweregrad von CRS-1 assoziiert ist, deutet ebenfalls darauf hin, dass die systemische Immunantwort ein kardiorenales Bindeglied sein könnte. In ähnlicher Weise berichteten Ramchandra et al., dass neurohumorale Interaktionen zu einer renalen Vasokonstriktion und einem verminderten renalen Blutfluss in einem Modell der Herzinsuffizienz bei Schafen beitragen. Die Arbeit unseres Labors im Bereich CA/CPR hat die Bedeutung kardialer Proteine für die Verbindungen zwischen Herz und Niere aufgezeigt und das kardiale LIM-Protein, auch bekannt als Cystein-Glycin-reiches Protein-3 (CSRP3), als mutmaßliches Verbindungsglied identifiziert. Im Herzen ist CSRP3 (auch als Muskel-LIM-Protein bekannt) ein entscheidender myokardialer Differenzierungsfaktor, der die Transkription von Bindegewebsgenen (wie α-Glattmuskel-Aktin) hochreguliert. CSRP3 ist im Plasma von Menschen, die einen Herzstillstand überlebt haben, und von Mäusen nach CA/CPR dramatisch erhöht. Bei der Untersuchung von renal gefiltertem CSRP3 wurde eine signifikante Erhöhung nach CA/CPR festgestellt. Die Verabreichung von rekombinantem CSRP3 an gesunde Mäuse führte zu Nierenfunktionsstörungen, Proteinurie und tubulointerstitieller α-Glattmuskel-Aktin-Expression. Auf der Grundlage dieser Beobachtungen scheint nierengefiltertes, herzspezifisches CSRP-3 ein Signalmechanismus bei CRS-1 zu sein. Zusammengenommen deuten diese Befunde darauf hin, dass neuartige humorale Konnektoren bei CRS-1 eine wichtige Rolle spielen und dass die Unterbrechung dieser Signalübertragung einen Weg zur Prävention bieten könnte.

Schlussfolgerung

Es ist weithin anerkannt, dass CRS-1 den Ausgang einer akuten Herz-Kreislauf-Erkrankung verschlechtert. Darüber hinaus haben neuere Studien die Interaktion zwischen der Niere und anderen Organen bei AKI hervorgehoben, die zu einer Funktionsstörung mehrerer Organe führen kann. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine sorgfältige und schrittweise Aufklärung der komplexen Pathophysiologie der Interaktion zwischen Herz und Niere erforderlich ist und der Schlüssel zur Entdeckung neuartiger therapeutischer und präventiver Ansätze bei CRS-1 sein kann, die möglicherweise sowohl die kurz- als auch die langfristigen Ergebnisse verbessern.

Erklärung zu Interessenkonflikten

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte.

Finanzierungsquellen

Dieses Material wurde teilweise vom Department of Veterans Affairs, Veterans Health Administration, Office of Research and Development, Biomedical Laboratory Research and Development (VA Merit Award #1I01BX004288 an MPH) unterstützt.

Beiträge der Autoren

Yoshio Funahashi: konzipierte, entwarf und redigierte das Manuskript und führte kritische Untersuchungen durch. Sheuli Chowdhury: führte kritische Recherchen durch und redigierte das Manuskript. Mahaba Eiwaz: führte kritische Recherchen durch und redigierte das Manuskript. Michael Hutchens: konzipierte, entwarf und redigierte das Manuskript und führte kritische Recherchen durch.

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