Akutes Leberversagen durch Amanita phalloides-Vergiftung

Da es sich um die häufigste und tödlichste Ursache für Pilzvergiftungen handelt, werden in der vorliegenden Arbeit die Pathogenese, die klinischen Merkmale, die prognostischen Indikatoren und die therapeutischen Strategien der ALF als Folge einer Amanita phalloides-Intoxikation analysiert.

2. Mechanismus der Amanita-Toxizität und Pathogenese der Leberschädigung

Die Toxizität von Amanita phalloides ist auf zwei verschiedene Gruppen von Toxinen zurückzuführen: Phallotoxine und Amatoxine.

Die Phallotoxine bestehen aus mindestens sieben Verbindungen, die alle sieben ähnliche Peptidringe haben. Ihre Toxizität beruht auf der Thiamidbindung des Schwefelatoms am Indolring. Diese Toxine verursachen eine Schädigung der Zellmembran der Enterozyten und sind daher für die anfänglichen gastrointestinalen Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall verantwortlich, die bei fast allen Patienten auftreten. Auch wenn die Phallotoxine für die Leberzellen hochgiftig sind, tragen sie nur wenig zur Toxizität von Amanita phalloides bei, da sie nicht aus dem Darm adsorbiert werden und die Leber nicht erreichen.

Die Amatoxine sind byzyklische Oktapeptide, die aus mindestens neun verschiedenen Verbindungen bestehen. Von den Amatoxinen ist α-Amanitin der Hauptbestandteil und zusammen mit β-Amanitin wahrscheinlich für die toxische Wirkung verantwortlich . Sie werden durch Kochen nicht zerstört und können auch nach langer kalter Lagerung noch im Pilz vorhanden sein. Die tödliche Dosis ist sehr gering: Bereits 0,1 mg/kg Körpergewicht können bei Erwachsenen tödlich sein, und diese Menge kann sogar durch den Verzehr eines einzigen Pilzes aufgenommen werden.

Amanitine werden durch das Darmepithel adsorbiert und binden sich schwach an Serumproteine. Die Leber ist das am stärksten betroffene Organ, da sie das erste Organ ist, das nach der Absorption im Magen-Darm-Trakt erreicht wird. In der Leber angekommen, werden die Amanitine durch ein unspezifisches Transportsystem in die Hepatozyten transportiert, was zu einer ausgedehnten zentrolobulären Nekrose führt. Etwa 60 % des absorbierten α-Amanitins werden über die Galle ausgeschieden und gelangen über den enterohepatischen Kreislauf zurück in die Leber. Andere Organe, insbesondere die Niere, sind jedoch für ihre Toxizität anfällig. Amatoxine sind kaum proteingebunden und werden innerhalb von 48 Stunden nach der Einnahme aus dem Plasma ausgeschieden. Sie werden vom Glomerulus gefiltert und von den Nierentubuli reabsorbiert, was zu einer akuten Tubulusnekrose führt. Schließlich wurden in Tier- und Humanstudien nach dem Tod auch Zellschäden in der Bauchspeicheldrüse, den Nebennieren und den Hoden festgestellt.

Amanitine interagieren direkt mit dem Enzym RNA-Polymerase II in eukaryotischen Zellen und hemmen die Transkription, was zu einer fortschreitenden Abnahme der mRNA, einer mangelhaften Proteinsynthese und dem Zelltod führt. Aus diesem Grund sind stoffwechselaktive Gewebe, die auf hohe Proteinsyntheseraten angewiesen sind, wie die Zellen des Gastrointestinaltrakts, Hepatozyten und die proximalen Tubuli der Niere, überproportional betroffen.

Neben anderen potenziellen toxischen Mechanismen wurde vorgeschlagen, dass Alpha-Amanitin in Synergie mit endogenen Zytokinen (z. B. Tumornekrosefaktor) wirkt und dass dies Zellschäden durch die Induktion von Apoptose verursachen könnte.

3. Klinische Merkmale und Diagnose

Das klinische Bild einer Amanita phalloides-Vergiftung kann von einem milden subklinischen Verlauf bis zu einem tödlichen fulminanten Verlauf reichen. Daher entwickeln nicht alle Patienten mit einer Amanita phalloides-Vergiftung ein ALF und haben einen tödlichen Ausgang. Der Gesamtschweregrad der Vergiftung hängt von der Menge des aufgenommenen Giftes und der Zeit ab, die zwischen der Aufnahme und dem Beginn der Behandlung verstrichen ist.

Das klinische Bild einer Amanita phalloides-Intoxikation wird klassischerweise in vier aufeinanderfolgende Phasen unterteilt (Tabelle 1).

(1) Verzögerungsphase. Da die Toxine an sich nicht reizend sind, ist die Anfangsphase durch das Fehlen jeglicher Anzeichen oder Symptome gekennzeichnet. Die Inkubationszeit beträgt zwischen 6 und 40 Stunden mit einem Durchschnitt von etwa 10 Stunden. Bei einer relativ langen Latenzzeit zwischen der Pilzaufnahme und dem Auftreten von Symptomen ist es für eine frühzeitige Diagnose wichtig, eine Amatoxin-Intoxikation zu vermuten, da andere toxische Pilze, die keine Leberbeteiligung verursachen, in der Regel viel früher, nämlich 1-2 Stunden nach der Aufnahme, gastrointestinale Symptome hervorrufen.

(2) Gastrointestinale Phase. Diese Phase ist durch Übelkeit, Erbrechen, krampfartige Bauchschmerzen und schwere sekretorische Diarrhöe gekennzeichnet. Sowohl Durchfall als auch Erbrechen können stark blutig werden. Diese gastroenteritische Phase kann so schwerwiegend sein, dass es zu Säure-Basen-Störungen, Elektrolytanomalien, Hypoglykämie, Dehydratation und Hypotonie kommt. Diese zweite Phase dauert 12 bis 24 Stunden. Nach einigen Stunden scheint es dem Patienten klinisch besser zu gehen, wenn die Dehydratation behoben wurde. Die Leber- und Nierenfunktionstests sind zu diesem Zeitpunkt der Erkrankung normalerweise normal. Wenn der Zusammenhang mit giftigen Pilzen nicht hergestellt wird, kann bei diesen Patienten fälschlicherweise eine Gastroenteritis diagnostiziert und der Patient nach Hause entlassen werden, wenn er ins Krankenhaus eingeliefert wurde.“

(3) Scheinbare Rekonvaleszenz. 36-48 Stunden nach der Einnahme können Anzeichen einer Leberbeteiligung auftreten. In diesem dritten Stadium schädigen die Toxine trotz der scheinbaren Besserung der gastrointestinalen Symptome sowohl die Leber als auch die Nieren, was zu einer fortschreitenden Verschlechterung der Leberenzymtests mit einem Anstieg der Serumtransaminasen und der Laktatdehydrogenase führt. Klinische Anzeichen einer Leberbeteiligung entwickeln sich schließlich mit dem Auftreten von Gelbsucht.

(4) Akutes Leberversagen. In der letzten Phase steigen die Transaminasen dramatisch an und die Leber- und Nierenfunktion verschlechtert sich, was zu Hyperbilirubinämie, Koagulopathie, Hypoglykämie, Azidose, hepatischer Enzephalopathie und hepatorenalem Syndrom führt. Multiorganversagen, disseminierte intravasale Gerinnung, mesenteriale Thrombose, Krämpfe und Tod können innerhalb von 1-3 Wochen nach der Einnahme auftreten. Im Gegensatz dazu kommt es bei den Patienten mit einem günstigen Verlauf zu einer raschen Verbesserung der Leberfunktionstests, gefolgt von einer vollständigen Genesung und der Wiederherstellung einer normalen Lebensqualität.

Die Diagnose basiert auf einer sorgfältigen Bewertung der Anamnese und der klinischen Manifestationen und kann durch Labortests bestätigt werden. Die erste Aufgabe besteht darin, das klinische Bild mit dem Verzehr von Pilzen in Verbindung zu bringen, da der Zusammenhang durch die Zeitspanne zwischen dem Auftreten der Symptome und der Pilzmahlzeit verschleiert werden kann. Bei der Befragung von Patienten oder deren Angehörigen, bei denen der Verdacht auf eine Pilzvergiftung besteht, muss der Arzt eine detaillierte Anamnese der Pilzaufnahme erheben. Zu den wichtigsten Fragen gehören die Beschreibung des verzehrten Pilzes, die Umgebung, in der er geerntet wurde, die Anzahl der verzehrten Pilzarten, die Lagerung vor dem Verzehr, die Zubereitung vor dem Verzehr, das Auftreten ähnlicher Symptome bei Personen, die denselben Pilz verzehrt haben, und der Zeitraum zwischen dem Verzehr des Pilzes und dem Auftreten der Symptome. Amanitine sind hitzebeständig und auch nach längerer Lagerung noch aktiv. Im Gegensatz zu anderen Toxinen oder einer bakteriellen Kontamination kann daher das Kochen oder eine längere kalte Lagerung andere Ursachen einer Pilzvergiftung ausschließen, nicht aber eine Vergiftung durch Amanita phalloides .

Die Analyse des Amatoxinspiegels im Serum ist für den routinemäßigen Einsatz im klinischen Bereich nicht verfügbar. Der einzige verfügbare spezifische Labortest ist der Nachweis von Amatoxinen im Urin. Diese Analyse dient der Bestätigung oder dem Ausschluss der Diagnose und nicht der Einstufung des Schweregrads. Es stehen verschiedene Analysemethoden (RIA, ELISA, HPLC) zur Verfügung, die sehr empfindlich sind und keine falsch-negativen Ergebnisse liefern, wenn sie innerhalb der ersten 48 Stunden nach der Einnahme durchgeführt werden. Diese Verfahren für Alpha-Amanitin-Urin sind recht weit verbreitet und nicht nur in spezialisierten Zentren verfügbar. Leider kann die Genauigkeit der Urinanalyse durch längere Zeiträume beeinträchtigt werden. Darüber hinaus ist die Beziehung zwischen der α-Amanitin-Konzentration im Urin und der Schwere der Leberschädigung sehr schwach.

Schließlich kann die Identifizierung von Pilzresten durch einen Mykologen für die Diagnose entscheidend sein.

4. Behandlungsstrategien

Ein spezifisches Amatoxin-Antidot ist nicht verfügbar. Die klinische Wirksamkeit einer Behandlungsmethode für Amatoxinvergiftungen ist schwer nachzuweisen, da keine randomisierten, kontrollierten klinischen Studien vorliegen.

Die Behandlung einer Amatoxin-Vergiftung besteht aus medizinischer Erstversorgung, unterstützenden Maßnahmen, spezifischen Therapien und Lebertransplantation. Die spezifischen Behandlungen bestehen aus Entgiftungsverfahren und Chemotherapien. Eine vollständige Analyse der weltweiten Erfahrungen mit der Behandlung von Amatoxinvergiftungen wurde 2002 von Enjalbert et al. veröffentlicht.

4.1. Medizinische Erstversorgung

Die medizinische Erstversorgung besteht aus gastrointestinalen Dekontaminationsverfahren. Die Wirksamkeit dieser Behandlungen ist eng mit einer frühzeitigen Durchführung verbunden. Wegen der langen asymptomatischen Latenzzeit scheint der klinische Nutzen dieser Maßnahmen recht begrenzt zu sein. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um den Einsatz des durch die Verabreichung von Brechwurzelsirup ausgelösten Erbrechens zu unterstützen oder auszuschließen, ebenso wenig wie für den Einsatz einer Darmspülung. Eine Magenspülung sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn sie frühzeitig nach der Einnahme durchgeführt werden kann.

4.2. Unterstützende Maßnahmen

Das erste Ziel sollte die Behandlung von Dehydratation, Elektrolytanomalien und metabolischer Azidose sein, die durch die gastrointestinale Phase der Intoxikation verursacht werden.

4.3. Spezifische Maßnahmen

4.3.1. Entgiftungsverfahren

Die Entgiftungsverfahren bestehen aus zwei verschiedenen Ansätzen: der Verringerung der intestinalen Absorption und der Steigerung der Ausscheidung.

(1) Orale Entgiftung. Die wiederholte Verabreichung von Aktivkohle soll die Resorption der Toxine aufgrund ihrer enterohepatischen Zirkulation verhindern, obwohl es keinen Beweis dafür gibt, dass ihre Anwendung das klinische Ergebnis verbessert. Die gastroduodenale Aspiration über eine nasogastrale Sonde wurde als alleinige Technik oder in Kombination mit Aktivkohle empfohlen, um Gallenflüssigkeit zu entfernen und den enterohepatischen Kreislauf zu unterbrechen, aber der tatsächliche Nutzen dieser Verfahren ist nicht belegt. Wenn der Durchfall aufgehört hat, wird die Verwendung von Kathartika empfohlen.

(2) Entgiftung der Harnwege. Eine intensive forcierte neutrale Diurese wird nicht mehr empfohlen, wobei eine Urinausscheidung von 100-200 ml/h für 4-5 Tage ausreicht, um die renale Elimination von Amatoxinen zu erhöhen.

(3) Extrakorporale Reinigungsverfahren. Die Behandlung mit dem Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) wurde kürzlich beschrieben. Obwohl die tatsächliche Wirksamkeit dieser Methode oder anderer Leberunterstützungssysteme in geeigneten Studien untersucht werden sollte, kann ihre Anwendung eine mögliche zusätzliche Option zur Behandlung von Patienten mit schwerer Amanitinvergiftung darstellen. MARS ist ein modifiziertes dialytisches Verfahren, das die biologischen Eigenschaften der Hepatozytenmembran nachahmt, indem proteingebundene und wasserlösliche toxische Metaboliten aus dem Blutstrom über eine spezielle Membran in ein Dialysatkompartiment übertragen werden. Es hat sich gezeigt, dass diese Methode die Leberfunktion durch die kontinuierliche Entfernung proteingebundener Substanzen effizient verbessert. Es ist jedoch allgemein anerkannt, dass eine extrakorporale Dekontaminationsbehandlung nur dann sinnvoll ist, wenn sie sehr früh, d.h. bald nach Auftreten der gastrointestinalen Symptome, begonnen wird.

4.3.2. Chemotherapien

Nach retrospektiven Daten weisen die meisten Autoren darauf hin, dass Silibinin und N-Acetylcystein (NAC) bei der Behandlung von Patienten mit einer Amanita phalloides-Vergiftung wirksam sein können. Viele andere Medikamente wurden in der Vergangenheit bei Amatoxin-Vergiftungen eingesetzt: Antibiotika, Antioxidantien, Thioctsäuren, Hormone und Steroide: alle wurden aufgegeben.

Silibinin, ein wasserlösliches Silymarin-Derivat, konkurriert mit Amatoxinen um den Transmembrantransport und hemmt das Eindringen von Amanitin in die Hepatozyten, wodurch es eine direkte hepatoprotektive Wirkung hat. Darüber hinaus scheint Silibinin auch die sekundäre Aufnahme in der Leber zu beeinflussen, die durch eine enterohepatische Rezirkulation vermittelt wird.

Die Verabreichung von Silibinin wird empfohlen, wenn der Patient innerhalb von 48 Stunden nach der Einnahme gesehen wird. Die Dosis beträgt 20-50 mg/kg/Tag intravenös und die Behandlung sollte über 48-96 Stunden fortgesetzt werden. Silymarin-Kapseln können auch in einer Dosis von 1,4 bis 4,2 g/Tag oral verabreicht werden.

Penicillin G scheint einen ähnlichen Wirkmechanismus zu haben, indem es das Amanitin aus der Bindung an das Plasmaprotein verdrängt und so seine Ausscheidung fördert und seine Aufnahme in die Leber verhindert. Penicillin G wird in kontinuierlicher intravenöser Verabreichung hoher Dosen von Na/K-Penicillin G (1.000.000 IE/kg für den ersten Tag, dann 500.000 IE/kg für die nächsten zwei Tage) verwendet. Obwohl eine kombinierte Behandlung mit Silibinin und Penicillin vorgeschlagen wurde, gibt es keine klinischen Daten, die belegen, dass dieser Ansatz einer Monotherapie mit Silibinin überlegen ist.

Daten, die auf eine hepatoprotektive Wirkung von Antioxidantien hindeuten, unterstützen den Einsatz von Radikalfängern wie N-Acetylcistein (NAC) bei der Behandlung von Amatoxin-Intoxikationen. NAC wird in vielen Zentren bei Patienten mit ALF eingesetzt, die nicht durch Paracetamol ausgelöst wurde, und seine Verabreichung wurde auch bei Amatoxinvergiftungen vorgeschlagen, obwohl die Datenlage recht begrenzt ist. N-Acetylcystein wird in der Regel intravenös in 5%iger Dextrose verabreicht, es kann aber auch 0,9%ige Kochsalzlösung verwendet werden. Die empfohlene Dosierung beträgt 150 mg/kg über 15 Minuten intravenös, gefolgt von 50 mg/kg über 4 Stunden intravenös, gefolgt von 100 mg/kg über 16 Stunden intravenös. Die Infusion der Anfangsdosis über 30 bis 60 Minuten (statt 15 Minuten) kann das Auftreten anaphylaktoider Reaktionen verringern.

4.4. Lebertransplantation und prognostische Indikatoren

Amatoxinvergiftungen können zu ALF und schließlich zum Tod führen, wenn keine Lebertransplantation (LT) durchgeführt wird. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten liegt die Sterblichkeitsrate nach einer Amanita phalloides-Vergiftung zwischen 10 und 20 %. Patienten mit schweren Leberschäden sollten auf einer Intensivstation aufgenommen werden, die an ein Lebertransplantationszentrum angeschlossen ist.

Zwei chirurgische Optionen, die orthotope Lebertransplantation (OLT) und die partielle Hilfslebertransplantation (APOLT), wurden entwickelt. Die OLT ist ein bewährtes Verfahren, das eine lange Immunsuppression erfordert, um eine Abstoßung des Transplantats zu verhindern. Da bei einigen Patienten mit partieller Hepatektomie und vorübergehender Unterstützung eine vollständige morphologische und funktionelle Erholung der eigenen Leber möglich ist, kann die APOLT einen alternativen Ansatz darstellen. Bei der APOLT wird nur ein Teil der körpereigenen Leber entfernt und der Rest an Ort und Stelle belassen; das Transplantat bietet vorübergehende Unterstützung, bis sich die körpereigene Leber erholt hat und die Immunsuppression aufgehoben werden kann.

Das größte Dilemma bei Patienten mit ALF besteht darin, den richtigen Zeitpunkt für die Transplantation zu finden. Wird der chirurgische Eingriff zu früh durchgeführt, könnte der Patient ohne Beeinträchtigung der Lebensqualität überlebt haben. Wird die Suche nach einem Lebertransplantat zu spät begonnen, kann der Patient sterben, bevor ein geeignetes Spenderorgan zur Verfügung steht. Es wurden mehrere Kriterien für die Entscheidung über den Zeitpunkt der Lebertransplantation bei Patienten mit ALF vorgeschlagen, die jedoch nicht allgemein anerkannt sind (Tabelle 2). Da die Zahl der Patienten mit Amatoxinvergiftung, die für eine Lebertransplantation ausgewertet werden, recht gering ist, sind die prognostischen Indikatoren in diesem speziellen Fall nicht klar definiert.

Die am weitesten verbreiteten Kriterien für eine dringende LT bei Patienten mit ALF sind die von O’Grady et al. beschriebenen Kriterien des King’s College Hospital, die unterschiedliche Parameter für Paracetamol- und Nicht-Paracetamol-induzierte ALF umfassen. Diese Kriterien beruhen auf der Prothrombinzeit (PT), dem Alter, der Ätiologie, der Zeit zwischen dem Auftreten der Gelbsucht und dem Beginn der Enzephalopathie sowie der Bilirubinkonzentration. Im Gegensatz dazu basieren die Clichy-Kriterien für eine dringende LT auf dem Faktor V, dem Alter und der Enzephalopathie.

Einige dieser Kriterien lassen sich jedoch nicht ohne weiteres auf Patienten mit Amatoxinvergiftung übertragen. Ganzert et al. analysierten retrospektiv das Ergebnis einer großen Serie von Amatoxin-Vergiftungen und stellten fest, dass der Prothrombin-Index in Kombination mit dem Serumkreatininspiegel 3-10 Tage nach der Ingestion Prädiktoren für den Tod waren. Obwohl das Vorhandensein einer hepatischen Enzephalopathie nach den Kriterien von King und Clichy eine unabdingbare Voraussetzung für die Diagnose einer ALF ist, wurde diese klinische Manifestation in der Arbeit von Ganzert et al. aufgrund „ungenauer Daten in den Patientenakten“ nicht angemessen untersucht. Daher schlugen diese Autoren vor, dass ein Patient mit einer Amatoxinvergiftung unabhängig vom Vorhandensein einer hepatischen Enzephalopathie für eine dringende LT gelistet werden sollte, wenn der Prothrombinindex weniger als 25 % und das Serumkreatinin am dritten Tag nach der Einnahme mehr als 106 μmol/L beträgt.

Auch Escudié et al. schlugen in einer retrospektiven Studie mit 27 Patienten, die wegen einer Amanita phalloides-Vergiftung eingeliefert wurden, vor, dass eine Enzephalopathie keine absolute Voraussetzung für die Entscheidung über eine Lebertransplantation sein sollte. Unabhängig von anderen Variablen sollte jedoch ein Abfall des Prothrombin-Index unter 10 % des Normalwerts (INR > 6) 4 Tage oder mehr nach der Einnahme dazu führen, dass eine dringende Lebertransplantation in Betracht gezogen wird. Interessanterweise schlugen diese Autoren vor, dass ein Intervall zwischen der Einnahme toxischer Pilze und dem Auftreten von Durchfall, das kürzer als 8 Stunden ist, wegen des hohen Risikos eines tödlichen Ausgangs eine besonders sorgfältige Überwachung erfordern sollte.

Außerdem wurden Daten von Enjalbert et al. bei Patienten, die wegen einer Amatoxinvergiftung transplantiert wurden, zeigen, dass der Faktor V in allen Fällen mit einer Ausnahme unter 20 % lag.

Schließlich ist zu berücksichtigen, dass die meisten Studien über die Wirksamkeit prognostischer Kriterien für eine dringende LT bei Patienten mit ALF in Ländern durchgeführt wurden, in denen Transplantate in der Regel innerhalb kurzer Zeit verfügbar sind. In anderen Teilen der Welt kann die Wartezeit auf der Notfalltransplantationsliste, sofern vorhanden, jedoch sehr lang sein, und in anderen Ländern wird möglicherweise nie eine Lebertransplantation durchgeführt. In diesen Situationen könnte der Einsatz neuer Therapien (z. B. MARS) sowie die Verfügbarkeit anderer chirurgischer Techniken, wie z. B. APOLT, von Nutzen sein.