Aliqopa

Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts „VORSICHTSMASSNAHMEN“

VORSICHTSMASSNAHMEN

Infektionen

Schwere, auch tödliche, Infektionen traten bei 19 % von 317 mit ALIQOPA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Die häufigste schwere Infektion war eine Lungenentzündung. Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion und setzen Sie ALIQOPA bei Infektionen des Grades 3 und höher zurück.

Schwerwiegende Pneumocystis jiroveci-Pneumonie (PJP) trat bei 0,6 % der 317 mit ALIQOPA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Bevor eine Behandlung mit ALIQOPA eingeleitet wird, sollte bei Risikopopulationen eine PJP-Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine PJP-Infektion jeglichen Grades sollte ALIQOPA nicht eingesetzt werden. Wenn sich die Infektion bestätigt, ist sie bis zum Abklingen zu behandeln, dann ist die Behandlung mit ALIQOPA in der vorherigen Dosis bei gleichzeitiger PJP-Prophylaxe fortzusetzen.

Hyperglykämie

Hyperglykämie der Grade 3 oder 4 (Blutzucker 250 mg/dL oder mehr) trat bei 41 % von 317 Patienten auf, die mit ALIQOPA-Monotherapie behandelt wurden. Schwerwiegende hyperglykämische Ereignisse traten bei 2,8 % der Patienten auf. Die Behandlung mit ALIQOPA kann zu einer infusionsbedingten Hyperglykämie führen. Die Blutzuckerwerte erreichten typischerweise 5 bis 8 Stunden nach der Infusion ihren Höchststand und fielen anschließend bei der Mehrheit der Patienten auf den Ausgangswert zurück; bei 17,7 % der Patienten waren die Blutzuckerwerte einen Tag nach der ALIQOPA-Infusion weiterhin erhöht. Von 155 Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c <5,7 % hatten 16 (10 %) Patienten am Ende der Behandlung einen HbA1c >6,5 %.

Von den zwanzig Patienten mit Diabetes mellitus, die in CHRONOS-1 behandelt wurden, entwickelten sieben eine Hyperglykämie des Grades 4 und zwei brachen die Behandlung ab. Patienten mit Diabetes mellitus sollten nur nach angemessener Blutzuckereinstellung mit ALIQOPA behandelt und engmaschig überwacht werden.

Vor Beginn jeder ALIQOPA-Infusion sollte eine optimale Blutzuckereinstellung erreicht werden. Je nach Schwere und Fortbestehen der Hyperglykämie sollte ALIQOPA zurückgehalten, die Dosis reduziert oder abgesetzt werden.

Bluthochdruck

Bluthochdruck der Stufe 3 (systolisch 160 mmHg oder mehr oder diastolisch 100 mmHg oder mehr) trat bei 26 % von 317 mit ALIQOPA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Schwerwiegende hypertensive Ereignisse traten bei 0,9 % von 317 Patienten auf. Die Behandlung mit ALIQOPA kann zu infusionsbedingtem Bluthochdruck führen. Die mittlere Änderung des systolischen und diastolischen Blutdrucks vom Ausgangswert bis 2 Stunden nach der Infusion an Tag 1 des Zyklus 1 betrug 16,8 mmHg bzw. 7,8 mmHg. Der mittlere Blutdruck begann etwa 2 Stunden nach der Infusion zu sinken; der Blutdruck blieb für 6 bis 8 Stunden nach Beginn der ALIQOPA-Infusion erhöht. Eine optimale Blutdruckkontrolle sollte vor Beginn jeder ALIQOPA-Infusion erreicht werden. Der Blutdruck ist vor und nach der Infusion zu überwachen. Je nach Schwere und Fortbestehen des Bluthochdrucks sollte ALIQOPA nicht verabreicht, die Dosis reduziert oder abgesetzt werden.

Nichtinfektiöse Pneumonitis

Eine nichtinfektiöse Pneumonitis trat bei 5 % von 317 mit ALIQOPA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Halten Sie ALIQOPA zurück und führen Sie eine diagnostische Untersuchung eines Patienten durch, der pulmonale Symptome wie Husten, Dyspnoe, Hypoxie oder interstitielle Infiltrate bei einer radiologischen Untersuchung aufweist. Patienten mit Pneumonitis, die vermutlich durch ALIQOPA verursacht wurde, wurden durch das Absetzen von ALIQOPA und die Verabreichung systemischer Kortikosteroide behandelt. Je nach Schweregrad und Fortbestehen der nicht-infektiösen Pneumonitis sollte ALIQOPA zurückgehalten, die Dosis reduziert oder abgesetzt werden.

Neutropenie

Bei 24% der 317 mit ALIQOPA-Monotherapie behandelten Patienten trat eine Neutropenie der Stufe 3 oder 4 auf. Schwerwiegende neutropenische Ereignisse traten bei 1,3 % auf. Während der Behandlung mit ALIQOPA ist das Blutbild mindestens wöchentlich zu kontrollieren. Je nach Schweregrad und Fortbestehen der Neutropenie sollte ALIQOPA nicht verabreicht, die Dosis reduziert oder abgesetzt werden.

Schwere Hautreaktionen

Hautreaktionen der Grade 3 und 4 traten bei 2,8 % bzw. 0,6 % der 317 mit ALIQOPA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Schwerwiegende Hautreaktionen wurden in 0,9 % der Fälle gemeldet. Zu den gemeldeten Ereignissen gehörten exfoliative Dermatitis, exfoliativer Hautausschlag, Pruritus und Hautausschlag (einschließlich makulo-papulöser Hautausschlag). Je nach Schwere und Fortbestehen schwerer Hautreaktionen sollte ALIQOPA abgesetzt oder die Dosis reduziert werden.

Embryo-fetale Toxizität

Basierend auf tierexperimentellen Befunden und seinem Wirkmechanismus kann ALIQOPA bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien verursachte die Verabreichung von Copanlisib an trächtige Ratten während der Organogenese den Tod des Embryos und fetale Anomalien bei Ratten mit einer mütterlichen Dosis von nur 0,75 mg/kg/Tag (4,5 mg/m2/Tag Körperoberfläche), was etwa 12 % der empfohlenen Dosis für Patienten entspricht. Schwangere Frauen über das mögliche Risiko für den Fötus aufklären. Weisen Sie Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter und Männer mit weiblichen Partnern im fortpflanzungsfähigen Alter darauf hin, dass sie während der Behandlung und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden müssen.

Patienteninformation

Wiesen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patienteninformation zu lesen.

• Infektionen – Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass ALIQOPA schwere Infektionen verursachen kann, die tödlich sein können. Weisen Sie die Patienten darauf hin, Symptome einer Infektion sofort zu melden.
• Hyperglykämie – Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass ein infusionsbedingter Anstieg des Blutzuckerspiegels auftreten kann, und dass sie ihren medizinischen Betreuer über alle Symptome wie ausgeprägten Hunger, übermäßigen Durst, Kopfschmerzen oder häufiges Wasserlassen informieren sollten. Der Blutzuckerspiegel sollte vor der Infusion gut kontrolliert werden.
• Bluthochdruck – Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass ein infusionsbedingter Anstieg des Blutdrucks auftreten kann, und dass sie ihren medizinischen Betreuer über alle Symptome wie Schwindel, Ohnmacht, Kopfschmerzen und/oder Herzklopfen informieren sollten. Der Blutdruck sollte vor der Infusion normal oder gut kontrolliert sein.
• Nichtinfektiöse Pneumonitis – Weisen Sie die Patienten auf die Möglichkeit einer Pneumonitis hin und bitten Sie sie, alle neuen oder sich verschlimmernden Atemwegssymptome, einschließlich Husten oder Atembeschwerden, zu melden.
• Neutropenie – Weisen Sie die Patienten auf die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung des Blutbildes hin und bitten Sie sie, ihren medizinischen Betreuer sofort zu benachrichtigen, wenn sie Fieber oder Anzeichen einer Infektion entwickeln.
• Schwere Hautreaktionen – Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass eine schwere Hautreaktion auftreten kann, und dass sie ihren medizinischen Betreuer benachrichtigen sollen, wenn sie Hautreaktionen (Ausschlag, Rötung, Schwellung, Juckreiz oder Schälen der Haut) entwickeln.
• Schwangerschaft – Weisen Sie Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter darauf hin, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden und während der Behandlung mit ALIQOPA und mindestens einen Monat lang nach der letzten Dosis nicht schwanger zu werden. Weisen Sie die Patientinnen darauf hin, dass sie im Falle einer Schwangerschaft oder bei Verdacht auf eine Schwangerschaft während der Behandlung mit ALIQOPA sofort ihren medizinischen Betreuer benachrichtigen sollen. Raten Sie Männern mit weiblichen Partnern im fortpflanzungsfähigen Alter, während der Behandlung mit ALIQOPA und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Stillen – Raten Sie, während der Behandlung mit ALIQOPA und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Nichtklinische Toxikologie

Kanzerogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Kanzerogenitätsstudien wurden mit Copanlisib nicht durchgeführt.

Copanlisib verursachte keine genetischen Schäden in In-vitro- oder In-vivo-Tests.

Fertilitätsstudien mit Copanlisib wurden nicht durchgeführt; jedoch wurden in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung nachteilige Befunde im männlichen und weiblichen Fortpflanzungssystem beobachtet. Zu den Befunden bei männlichen Ratten und/oder Hunden gehörten Auswirkungen auf die Hoden (Degeneration des Keimepithels, vermindertes Gewicht und/oder tubuläre Atrophie), Nebenhoden (Spermatrümmer, vermindertes Gewicht und/oder Oligospermie/Aspermie) und Prostata (verminderte Sekretion und/oder vermindertes Gewicht). Bei weiblichen Ratten wurden Auswirkungen auf die Eierstöcke (Blutungen, hämorrhagische Zysten und vermindertes Gewicht), den Uterus (Atrophie, vermindertes Gewicht), die Vagina (mononukleäre Infiltration) und eine dosisabhängige Verringerung der Anzahl weiblicher Ratten im Östrus festgestellt.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Zusammenfassung des Risikos

Basierend auf den Erkenntnissen aus Tierstudien und dem Wirkmechanismus kann ALIQOPA den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird.

Es gibt keine verfügbaren Daten bei schwangeren Frauen, um das arzneimittel-assoziierte Risiko zu bestimmen. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien führte die Verabreichung von Copanlisib an trächtige Ratten während der Organogenese bei mütterlichen Dosen, die etwa 12 % der für Patienten empfohlenen Dosis betrugen, zum Tod des Embryos und zu fetalen Anomalien (siehe Daten). Informieren Sie schwangere Frauen über das potentielle Risiko für den Fötus.

Ungünstige Ergebnisse in der Schwangerschaft treten unabhängig von der Gesundheit der Mutter oder der Verwendung von Medikamenten auf. Das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten ist für die angegebene Population nicht bekannt. In der Allgemeinbevölkerung der USA liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.

Daten

Daten zu Tieren

In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung bei Ratten erhielten trächtige Tiere während der Organogenese intravenöse Dosen von Copanlisib von 0, 0,75 oder 3 mg/kg/Tag. Die Verabreichung von Copanlisib in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag führte zu maternaler Toxizität und keinen lebenden Föten. Die Verabreichung von Copanlisib in einer Dosis von 0,75 mg/kg/Tag war mütterlicherseits toxisch und führte zum Absterben von Embryonen und Föten (vermehrte Resorptionen, vermehrte Verluste nach der Implantation und eine geringere Anzahl von Föten pro Mutter). Die Dosis von 0,75 mg/kg/Tag führte auch zu einer erhöhten Inzidenz fötaler grober äußerer Anomalien (gewölbter Kopf, missgebildete Augäpfel oder Augenlöcher), Weichteilanomalien (Hydrocephalus internus, Ventrikelseptumdefekte, größere Gefäßmissbildungen) und Skelettanomalien (dysplastische Knochen der Vordergliedmaßen, missgebildete Rippen und Wirbel sowie Beckenverschiebung). Die Dosis von 0,75 mg/kg/Tag (4,5 mg/m2 Körperoberfläche) bei Ratten entspricht etwa 12 % der empfohlenen Dosis für Patienten.

Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Copanlisib an trächtige Ratten wurden etwa 1.5% der Radioaktivität (Copanlisib und Metaboliten) erreichten das fötale Kompartiment.

Stillzeit

Zusammenfassung der Risiken

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Copanlisib und/oder Metaboliten in der menschlichen Milch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion. Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Copanlisib an säugende Ratten wurden etwa 2 % der Radioaktivität in die Milch ausgeschieden; das Verhältnis der Radioaktivität in der Milch zum Plasma war 25-fach. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen von Copanlisib bei einem gestillten Kind sollte einer stillenden Frau geraten werden, während der Behandlung mit ALIQOPA und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial

Schwangerschaftstests

ALIQOPA kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Führen Sie vor Beginn der Behandlung mit ALIQOPA einen Schwangerschaftstest durch.

Schwangerschaftsverhütung

Frauen

Beraten Sie Patientinnen im fortpflanzungsfähigen Alter, während der Behandlung mit ALIQOPA und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung (Verhütungsmittel mit einer Versagensrate von <1% pro Jahr) anzuwenden.

Männer

Raten Sie männlichen Patienten mit weiblichen Partnern im reproduktionsfähigen Alter, während der Behandlung mit ALIQOPA und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Unfruchtbarkeit

Es gibt keine Daten über die Wirkung von ALIQOPA auf die menschliche Fruchtbarkeit. Aufgrund des Wirkmechanismus von Copanlisib und der Ergebnisse von Tierstudien sind unerwünschte Wirkungen auf die Fortpflanzung, einschließlich der Fruchtbarkeit, zu erwarten.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten ≥65 Jahren nicht erforderlich. Von 168 Patienten mit follikulärem Lymphom und anderen hämatologischen Malignomen, die mit ALIQOPA behandelt wurden, waren 48% 65 Jahre oder älter, 16% waren 75 Jahre oder älter. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet. Bei den Patienten ≥65 Jahren traten bei 30 % schwerwiegende Nebenwirkungen und bei 21 % Nebenwirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten. Bei den Patienten <65 Jahren traten bei 23 % schwerwiegende Nebenwirkungen und bei 11 % Nebenwirkungen auf, die zum Absetzen der Behandlung führten.

Hepatische Beeinträchtigung

Reduzieren Sie die ALIQOPA-Dosis bei Patienten mit mäßiger Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh B) auf 45 mg. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤1 × obere Grenze der Norm und Aspartataminotransferase > ULN, oder Gesamtbilirubin >1 bis 1,5 × ULN und beliebige AST) ist keine Dosisanpassung erforderlich. ALIQOPA wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.