Bevollmächtigter: Anirban Maitra, MD
Einrichtung: Johns Hopkins University
Projekttitel: Notch Signaling in Pancreas Cancer
Award: 2004 Pancreatic Cancer Action Network – AACR Career Development Award
Award Period: 1. Juli 2004 – 30. Juni 2006
Betrag: 100.000 $
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Biografische Höhepunkte
Dr. Anirban Maitra erwarb 1996 seinen medizinischen Abschluss am All India Institute of Medical Sciences in Neu-Delhi, Indien. Anschließend absolvierte er eine Facharztausbildung in anatomischer Pathologie am University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, und ein Stipendium in pädiatrischer Pathologie am Dallas Children’s Medical Center. Im Jahr 2001 kam er an das Johns Hopkins, um ein kombiniertes klinisches und Forschungsstipendium für gastrointestinale und Leberpathologie zu absolvieren, und wurde 2002 Mitglied der Fakultät. Dr. Maitra ist derzeit außerordentlicher Professor für Pathologie und Onkologie und Mitglied der Fakultät am McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine. Er ist Mitherausgeber der Zeitschrift Current Molecular Medicine und hat zahlreiche Auszeichnungen für seine Forschungsarbeiten erhalten, darunter den Benjamin Castleman Award, den Warren R. Lang Award, den Gordon Vawter Award, den Harry Neustein Award und den Lotte Strauss Award. Die Forschungsziele von Dr. Maitra konzentrieren sich auf die Identifizierung und präklinische Validierung rationaler, krebsspezifischer Therapien für Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Projektbeschreibung
Der Notch-Signalweg ist eine Reihe von Zellrezeptoren und Liganden (Moleküle, die an die Rezeptoren binden), die Wachstum und Veränderungen in den Zellen verursachen. Der Notch-Signalweg ist wichtig für die Entwicklung von Zellen im Embryo. In erwachsenen Zellen ist er normalerweise ausgeschaltet oder ruht. Bei mehreren menschlichen Krebsarten wurde jedoch eine aktive Notch-Signalübertragung festgestellt. Dr. Maitra hat gezeigt, dass die Notch-Signalübertragung eine Rolle bei präkanzerösen Veränderungen sowohl beim Menschen als auch bei Mausmodellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs spielt. Das geförderte Projekt testet die Theorie, dass der Notch-Signalweg eine krebsfördernde Rolle bei Bauchspeicheldrüsenkrebs spielt, und versucht festzustellen, ob die Hemmung der Notch-Signalübertragung einen potenziellen therapeutischen Wert hat. Es ist geplant, verschiedene Komponenten des Notch-Signalwegs in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen zu manipulieren und sie dann im Labor wachsen zu lassen, um festzustellen, ob das Zellwachstum beeinträchtigt wird. Anschließend soll der Notch-Signalweg in Bauchspeicheldrüsenkrebs-Mausmodellen gehemmt werden, um festzustellen, ob das Tumorwachstum gehemmt wird. Die Studie wird die erste funktionelle Charakterisierung des Notch-Signalwegs bei menschlichem Bauchspeicheldrüsenkrebs sein und die Grundlage für eine gezielte Therapie des Wegs bei Bauchspeicheldrüsenkrebs bilden.
Ergebnisse/Ergebnisse
Der Notch-Signalweg ist in der überwiegenden Mehrheit der Bauchspeicheldrüsenkrebsfälle aktiv, doch ist dies nicht auf genetische Veränderungen der DNA („Mutationen“) zurückzuführen. Wichtiger ist, dass es bei Bauchspeicheldrüsenkrebs eine Untergruppe von Zellen mit tumorauslösenden Eigenschaften gibt, die besonders empfindlich auf eine Hemmung von Notch reagieren („Krebsstammzellen“). Durch die Anwendung pharmakologischer Inhibitoren der Notch-Signalübertragung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs werden diese tumorauslösenden Zellen selektiv entfernt. Es wird angenommen, dass diese Untergruppe von Zellen die Grundlage für das Wiederauftreten von Bauchspeicheldrüsenkrebs und für systemische Metastasen ist. Daher bieten Notch-Inhibitoren eine besonders überzeugende Grundlage für die klinische Erprobung in Kombination mit traditionelleren Chemotherapiestrategien.
Lessons Learned
Dieses Projekt wäre ohne die gemeinsamen Bemühungen von Kollegen und Mentoren nicht durchführbar gewesen. Wissenschaft kann nicht isoliert betrieben werden, und als Nachwuchswissenschaftler ist es unerlässlich, dass man eine angemessene Betreuung erfährt.
Nächste Schritte
Die Bekämpfung des Notch-Signalwegs bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ist für viele Pharmaunternehmen von großem Interesse. Dr. Maitra testet derzeit einige dieser Wirkstoffe, die für die klinische Entwicklung bestimmt sind.
Folgefinanzierung
Laut Dr. Maitra war der größte Vorteil des Pancreatic Cancer Action Network – AACR Grant, „…dass ich einen Fuß in die Tür der Bauchspeicheldrüsenkrebsforschung bekommen habe. Es gab mir die Möglichkeit, mich intensiv der Erforschung von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu widmen und fruchtbare Kooperationen mit Forschern einzugehen, die dieses Forschungsinteresse teilen.“
R01 CA113669-01 (04/01/05-03/31/10). NIH/NCI, Hedgehog Inhibitors in Pancreas Cancer.
1R21 DK072532-01 (08/01/05-07/31/08). NIH/NIDDK, Hedgehog Signaling in Pancreatic Neoplasia.
Publications Related to Funded Project
Mullendore ME, Koorstra J-B, Li Y, Offerhaus GJ, Fan X, Henderson CM, Matsui W, Eberhart CG, Maitra A, Feldmann G. Ligand-dependent notch signaling is involved in tumor initiation and tumor maintenance in pancreatic cancer. (under review).