Daten aus dem National Comorbidity Survey haben gezeigt, dass Patienten mit einer bipolaren Störung (BPI) eine hohe Lebenszeitkomorbidität auf Achse I aufweisen und dass Angststörungen und Substanzkonsumstörungen die beiden häufigsten komorbiden Erkrankungen bei BPI sind.1 Von den 59 Patienten mit BPI wiesen 93 % mindestens eine Angststörung und 61 % mindestens eine Substanzkonsumstörung auf.
In jüngerer Zeit haben die Ergebnisse der National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) gezeigt, dass Patienten mit BPI (n = 1411) eine hohe Rate an komorbiden Angststörungen mit spezifischer Phobie (30 %), Panikstörung mit/ohne Agoraphobie (26 %), generalisierter Angststörung (GAD) (25 %) und sozialer Phobie (24 %) aufweisen.2 Bauer und Kollegen3 berichteten, dass in ambulanten klinischen Stichproben die Lebenszeitraten von Angststörungen zwischen 24 % und 53 % bei BPI und zwischen 16 % und 46 % bei Bipolar-II-Störung (BPII) lagen.3 Daten aus einer Kohorte von Patienten mit schnell wechselnder BPI oder BPII (n = 566) haben gezeigt, dass 35 % der Patienten lebenslang an GAD, 27 % an einer Panikstörung und 7 % an einer Zwangsstörung (OCD) litten.4
Komorbide Substanzkonsumstörungen bei bipolarer Störung sind ebenfalls die Regel und nicht die Ausnahme. In der Epidemiologic Catchment Area Studie wiesen Patienten mit BPI oder BPII die höchsten Raten von Substanzkonsumstörungen unter allen Patienten mit psychischen Erkrankungen auf, mit einer Lebenszeitinzidenz von Alkoholkonsumstörungen von 44 % und einer Lebenszeitinzidenz von Drogenkonsumstörungen von 34 %.5 In der NESARC-Studie wiesen mehr als die Hälfte der Patienten mit BPI (58 %) eine Lebenszeitanamnese von Alkoholkonsumstörungen auf, und mehr als ein Drittel (37,5 %) hatte eine Lebenszeitanamnese von Drogenkonsumstörungen.2 In ambulanten klinischen Studien betrug die Rate der lebenslangen Komorbidität von Substanzkonsumstörungen mit bipolarer Störung 42 % bis 61 % bei BPI und 31 % bis 48 % bei BPII.6-8
Obwohl die genauen Raten der doppelten oder mehrfachen Komorbidität von Angststörungen und Substanzkonsumstörungen bei bipolarer Störung nicht bekannt sind, wurden in verschiedenen Studienpopulationen hohe Raten dieser Komorbiditäten bei bipolarer Störung beobachtet. Dazu gehören nationale Erhebungen,1,2 ein bipolares Forschungsnetzwerk oder -programm,7,9 eine kooperative Studie von Veterans Affairs,3 und unser Forschungszentrum.4 In unserer Stichprobe wiesen mindestens 31 % der Patienten mit rasch wechselnden bipolaren Störungen sowohl eine komorbide Angststörung als auch eine Substanzkonsumstörung auf.
Auswirkungen
Komorbide Angststörungen wirken sich deutlich negativ auf die Lebensqualität von Patienten mit bipolarer Störung aus, was sich in einem früheren Ausbruch der Krankheit,10-12 schnelleren Zyklen, Suizidalität, Substanzkonsumstörungen,9,11-14 einem schlechteren Ansprechen auf Lithium oder Antikonvulsiva,14-16 und einer schlechteren Prognose zeigt.14,15,17,18 Die Daten einer Studie an Patienten mit bipolarer Störung mit schnellem Zyklusverlauf haben gezeigt, dass eine komorbide Angststörung und/oder Substanzkonsumstörung mit einem erhöhten Risiko für Krankenhausaufenthalte oder Selbstmordversuche verbunden war.19
Behandlungsprobleme
Ergebnisse aus dem Systematic Treatment Enhancement Program-Bipolar Disorder (STEP-BP) haben gezeigt, dass komorbide Angststörungen und bipolare Störungen in der Regel nicht ausreichend behandelt wurden, obwohl Antidepressiva bei Patienten mit dieser Komorbidität häufiger verschrieben wurden.20 In jüngerer Zeit haben Daten aus der STEP-BP gezeigt, dass eine aktuelle Angstdiagnose bei Studienbeginn mit einem erhöhten Risiko für das Wiederauftreten von Depressionen verbunden war; der Anteil der Tage mit Angstzuständen im Vorjahr war ein unabhängiger Prädiktor für das Wiederauftreten von Depressionen.21 Es ist jedoch noch unklar, ob eine adäquate Behandlung von Angststörungen den Verlauf und die Behandlungsergebnisse bei Patienten mit bipolarer Störung verändert.
Obwohl sich neuere Antidepressiva, insbesondere SSRI, bei der Behandlung von primären Angststörungen als wirksam erwiesen haben und häufig bei Patienten mit bipolarer Störung verschrieben werden,20 gibt es keine Daten, die ihren Einsatz bei der Behandlung von Angstzuständen bei bipolarer Störung unterstützen. Die Frage der durch Antidepressiva ausgelösten Manie ist nach wie vor umstritten22 , obwohl es Hinweise darauf gibt, dass Antidepressiva eine Manie auslösen oder den Verlauf der bipolaren Störung destabilisieren können, insbesondere ohne die gleichzeitige Verwendung eines Stimmungsstabilisators.17,23-25
In einer 6-Jahres-Follow-up-Studie an Patienten mit Schizophrenie oder bipolarer Störung und Substanzkonsum war die Behandlung mit einem Benzodiazepin mit keinem der gemessenen Ergebnisse assoziiert, außer dass sie die Wahrscheinlichkeit des Benzodiazepin-Missbrauchs erhöhte – 15% in der behandelten Gruppe gegenüber 6% in der nicht behandelten Gruppe.26 Es liegt auf der Hand, dass Benzodiazepine zur Behandlung von Angststörungen bei Patienten mit bipolarer Störung und Substanzmissbrauch mit Vorsicht eingesetzt werden sollten.
Erfahrungen mit Antipsychotika bei primärer GAD
Es gibt eine lange Geschichte des Interesses an Antipsychotika zur Behandlung von Angststörungen, aber die Daten zur Behandlung von GAD sind auf die typischen Wirkstoffe beschränkt. In einer großen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie kamen Mendels und Kollegen27 zu dem Ergebnis, dass Trifluoperazin bei der Akutbehandlung von DSM-III-diagnostizierter GAD Placebo überlegen war.27 In dieser multizentrischen Studie wurden 415 Patienten mit mittelschweren bis schweren Angstsymptomen auf der Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) bis zu einem Wert von 20 nach dem Zufallsprinzip entweder 2 bis 6 mg Trifluoperazin (n = 207) oder Placebo (n = 208) über einen Zeitraum von vier Wochen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde anhand des HAM-A und anderer Skalen bewertet. Trifluoperazin war Placebo bei allen Ergebnismessungen, einschließlich der HAM-A-Gesamtwerte und der Unterwerte, überlegen (Abbildung 1).
In weniger gut konzipierten Studien schienen andere typische Antipsychotika bei der Behandlung von GAD oder anderen Angststörungen Placebo überlegen oder ebenso wirksam wie Benzodiazepine zu sein.28 Bei den atypischen Antipsychotika gibt es nur eine kleine randomisierte, placebokontrollierte Studie (N = 20) zu Olanzapin bei der Behandlung der refraktären primären GAD.29
OCD oder chronische posttraumatische Belastungsstörung
Vor der Einführung der neueren atypischen Antipsychotika wurde die Wirksamkeit von Haloperidol bei der Behandlung der refraktären Zwangsstörung mit gemischten Ergebnissen untersucht. Eine Studie ergab, dass es keine Unterschiede zwischen drei Gruppen gab: denjenigen, die Chlorimipramin erhielten, denjenigen, die Chlorimipramin-Haloperidol erhielten, und denjenigen, die Chlorimipramin-Diazepam zur Behandlung phobisch-obsessiver Psychoneurosen einnahmen, gemessen mit der Brief Psychiatric Rating Scale und der Inpatient Multidimensional Psychiatric Scale.30 In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass Haloperidol in Kombination mit Fluvoxamin (n = 17) bei der Behandlung der refraktären Zwangsstörung Placebo (n = 17) überlegen war.31
Mit der Einführung neuerer atypischer Antipsychotika und der Erkenntnis, dass die Wirkung von SSRI bei der Behandlung der Zwangsstörung unvollständig ist, haben Forscher die Ergänzung der SSRI-Behandlung mit atypischen Antipsychotika bei refraktärer Zwangsstörung untersucht. Nach einer kleinen offenen Studie zur Risperidon-Augmentation für die Behandlung der refraktären Zwangsstörung mit positiven Ergebnissen32 wurde die Wirksamkeit von Risperidon, Olanzapin und Quetiapin in offenen oder doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht.
Außerdem wurden diese drei Wirkstoffe für die Behandlung der chronischen posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD) untersucht. Die meisten Studien zeigten, dass die Zugabe von Risperidon, Olanzapin oder Quetiapin zu einem SSRI bei der Behandlung refraktärer Zwangsstörungen oder chronischer PTBS zu Ergebnissen führte, die besser waren als die mit Placebo erzielten. Allerdings waren die Stichprobengrößen dieser Studien relativ klein und reichten von 15 bis 66 Patienten.28
Komorbide Angstsymptome bei bipolarer Störung
Es gibt zwei große randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien, eine mit Olanzapin und die andere mit Quetiapin, zur Akutbehandlung bipolarer Depression.33,34 In beiden Studien wurden Veränderungen der HAM-A-Werte als sekundäre Ergebnisgrößen verwendet. Tohen und Kollegen33 analysierten die HAM-A-Werte von 695 Patienten (Placebo, n = 315; Olanzapin, n = 309; Olanzapin-Fluoxetin-Kombination, n = 71). Zu Beginn der Behandlung waren die HAM-A-Werte in den drei Gruppen vergleichbar und lagen im Mittel zwischen 15,8 und 17,1 Punkten. Nach der 8-wöchigen Behandlung waren sowohl Olanzapin als auch OFC dem Placebo bei der Verringerung der HAM-A-Gesamtwerte signifikant überlegen. Es gab jedoch keinen Unterschied zwischen Olanzapin-Monotherapie und OFC (Abbildung 2).
In der Quetiapin-Studie wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit 600 mg/d Quetiapin (n = 180), 300 mg/d Quetiapin (n = 181) oder Placebo (n = 181) zugeteilt.34 Die Veränderungen der HAM-A-Scores von 511 Patienten (342, BPI; 169, BPII) wurden analysiert. Ähnlich wie in der Olanzapin-Studie waren die HAM-A-Mittelwerte bei Studienbeginn zwischen den drei Gruppen vergleichbar und lagen zwischen 18,6 und 18,9 Punkten. Am Ende von Woche 8 verringerten beide Dosierungen von Quetiapin die HAM-A-Gesamtwerte im Vergleich zu Placebo signifikant (Abbildung 2). In einer Post-hoc-Analyse verringerte Quetiapin im Vergleich zu Placebo signifikant die HAM-A-Items für ängstliche Stimmung, Anspannung, Angst, Schlaflosigkeit und depressive Stimmung sowie intellektuelle, somatische (muskuläre) und urogenitale Symptome.35 Allerdings zeigten nur die Patienten mit BPI eine signifikante und robuste Verringerung der HAM-A-Gesamtwerte im Vergleich zu Placebo (Abbildung 3).
MÖGLICHE WIRKUNGSMECHANISMEN
Die neuronale Grundlage der Angst ist komplex und unklar, obwohl das serotonerge System eine Rolle spielen könnte. Kürzlich wurde über die Beteiligung des Dopaminsystems an der Angstentstehung spekuliert. Es wird angenommen, dass die Amygdala und das mesolimbische dopaminerge System eine wichtige Rolle bei konditionierter Furcht und Angst bei Tieren und bei Angststörungen beim Menschen spielen.36-38
Angst auslösende Umgebungen erhöhen die Dopaminfreisetzung in der Amygdala,37 dem präfrontalen Kortex,39,40 und anderen Hirnregionen von Ratten.41 Der Anstieg der Dopaminausschüttung im präfrontalen Kortex während der Verabreichung von Stress oder Angst auslösenden Substanzen konnte durch Anxiolytika wie Diazepam42 oder Antidepressiva vollständig blockiert werden.43,44 Die angstauslösende Reaktion, die durch eine chronische Amphetaminbehandlung bei Ratten ausgelöst wurde, konnte durch eine Haloperidol-Injektion vollständig blockiert werden.45 In ähnlicher Weise konnten auch andere Antipsychotika den Erwerb konditionierter Angst blockieren.46-48
Neuroimaging-Studien am Menschen haben gezeigt, dass eine durch Stimulanzien verursachte erhöhte Dopaminfreisetzung bei gesunden Personen positiv mit einer Zunahme der Angstsymptome korreliert war.49-52 Diese Daten aus Tier- und Humanstudien deuten darauf hin, dass die direkte Blockade der Dopaminwirkung durch Antipsychotika eine alternative Möglichkeit zur Verringerung von Angstsymptomen sein könnte.
IST DER EINSATZ VON ANTIPSYCHOTIKAMITTELN BEI ANGSTGERICHTET?
Gute Qualitätsdaten für Antipsychotika bei der Behandlung von Angststörungen sind auf Trifluoperazin beschränkt. Es ist das einzige Antipsychotikum, das von der FDA für die Kurzzeitbehandlung der primären GAD zugelassen wurde. Gegenwärtig sollte die Verwendung anderer Antipsychotika bei primären oder komorbiden Angststörungen als Off-Label-Behandlung betrachtet werden.
Obwohl die zusätzliche Gabe atypischer Antipsychotika bei refraktärer Zwangsstörung oder chronischer PTBS nützlich zu sein scheint und eine Monotherapie bei bipolarer Depression mit Angstsymptomen sinnvoll erscheint, wurden die Ergebnisse durch kleine Stichprobengrößen oder das Fehlen einer systematischen Bewertung der Art der Angst beeinträchtigt. Daher ist bei der Anwendung dieser Mittel bei primären oder komorbiden Angstsymptomen/-störungen Vorsicht geboten.
Angst ist ein sehr kompliziertes Phänomen. Bislang gibt es keinen einzigen Wirkstoff, der bei allen Patienten wirksam und sicher eingesetzt werden kann. Eine systematische Abwägung der Risiken und des Nutzens von Antidepressiva, Antipsychotika, Benzodiazepinen und anderen Wirkstoffen sollte vor Beginn der Behandlung erfolgen.
Besondere Erwägungen
Da es keine Wirksamkeitsdaten gibt, die den Einsatz eines Wirkstoffs bei der Behandlung komorbider Angststörungen bei Patienten mit bipolarer Störung unterstützen, sollte auf die möglichen unerwünschten Wirkungen geachtet werden. Bei Antidepressiva kann es bei Patienten mit bipolarer Störung zusätzlich zu den üblichen unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten ohne bipolare Störung auftreten, zu behandlungsbedingter Manie/Hypomanie kommen. Um dieses Risiko zu minimieren, ist eine angemessene Behandlung mit einem Stimmungsstabilisator unerlässlich, wenn ein Antidepressivum indiziert ist. Die Anwendung von Benzodiazepinen bei Patienten mit bipolarer Störung und einer Vorgeschichte von Substanzkonsumstörungen, insbesondere einer aktuellen Substanzkonsumstörung, sollte wegen des Missbrauchs-/Abhängigkeitspotenzials von Benzodiazepinen sorgfältig dokumentiert und überwacht werden. Die Verwendung eines Wirkstoffs mit langer Halbwertszeit kann das Risiko von Missbrauch oder Entzug minimieren.
Obwohl Antipsychotika bei bipolarer Störung kein Risiko für Manie/Hypomanie oder Missbrauch/Abhängigkeit darstellen, kann die Belastung durch potenzielle unerwünschte Wirkungen nicht ignoriert werden. Die geringere Prävalenz atypischer Antipsychotika-induzierter extrapyramidaler Symptome (EPS) im Vergleich zu typischen Wirkstoffen hat die Kliniker dazu veranlasst, deren Einsatz zu bevorzugen, aber atypische Antipsychotika-induzierte EPS treten bei der Behandlung von Schizophrenie oder akuter Manie auf. Noch wichtiger ist, dass es – wenn auch widersprüchliche – Hinweise darauf gibt, dass eine bipolare Störung ein Risikofaktor für EPS ist. In ähnlicher Weise wurden bei Patienten mit Schizophrenie, die mit typischen oder atypischen Antipsychotika behandelt werden, Stoffwechselanomalien festgestellt. Daher sollten Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, unabhängig von den Medikamentenklassen engmaschig auf metabolisches Syndrom und Bewegungsstörungen überwacht werden.
ZUSAMMENFASSUNG
Es gibt keine pharmakologische Studie, die für eine Kohorte von Patienten mit bipolarer Störung und einer spezifischen komorbiden Angststörung konzipiert wurde. Niedrig dosiertes Trifluoperazin wurde gut vertragen und war bei der Kurzzeitbehandlung der primären GAD Placebo überlegen.27 Eine begleitende Therapie mit einem atypischen Antipsychotikum (Risperidon, Olanzapin oder Quetiapin) war Placebo bei der Behandlung von refraktärer Zwangsstörung oder chronischer PTBS überlegen, aber diese Studien waren durch kleine Stichprobengrößen beeinträchtigt.
Die vorläufigen Daten zu Olanzapin und Quetiapin bei der Verringerung von Angstsymptomen bei Patienten mit bipolarer Depression deuten darauf hin, dass diese Wirkstoffklasse vielversprechend für die Behandlung von komorbiden Angststörungen bei bipolarer Störung sein könnte. Es besteht ein dringender Bedarf an großen randomisierten kontrollierten Studien zu den verschiedenen atypischen Antipsychotika bei Patienten mit bipolarer Störung und komorbiden spezifischen Angststörungen, insbesondere bei Patienten mit Substanzkonsumstörung.
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