CLINICAL PHARMACOLOGY
Dolasetronmesylat und sein aktiver Metabolit Hydrodolasetron (MDL 74,156) sind selektive Serotonin-5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, die nachweislich keine Aktivität an anderen bekannten Serotoninrezeptoren haben und eine geringe Affinität zu Dopaminrezeptoren aufweisen. Die Serotonin-5-HT3-Rezeptoren befinden sich an den Nervenendigungen des Vagus in der Peripherie und zentral in der chemorezeptorischen Triggerzone der Area postrema. Es wird angenommen, dass Chemotherapeutika Übelkeit und Erbrechen durch die Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms hervorrufen und dass das freigesetzte Serotonin dann 5-HT3-Rezeptoren aktiviert, die sich auf vagalen Efferenzen befinden, um den Brechreflex auszulösen.
Akute, in der Regel reversible EKG-Veränderungen (PR- und QTc-Verlängerung; QRS-Verbreiterung), die durch Dolasetronmesylat verursacht werden, wurden bei gesunden Freiwilligen und in kontrollierten klinischen Studien beobachtet. Die aktiven Metaboliten von Dolasetron können Natriumkanäle blockieren, eine Eigenschaft, die in keinem Zusammenhang mit seiner Fähigkeit steht, 5-HT3-Rezeptoren zu blockieren. Die QTc-Verlängerung ist in erster Linie auf eine QRS-Verbreiterung zurückzuführen. Dolasetron scheint sowohl die Depolarisations- als auch – in geringerem Maße – die Repolarisationszeit zu verlängern. Das Ausmaß und die Häufigkeit der EKG-Veränderungen nahmen mit der Dosis zu (im Zusammenhang mit den Spitzenplasmakonzentrationen von Hydrodolasetron, nicht aber der Muttersubstanz). Diese EKG-Intervallverlängerungen kehrten in der Regel innerhalb von 6 bis 8 Stunden auf den Ausgangswert zurück, waren aber bei einigen Patienten auch noch nach 24 Stunden vorhanden. Die Verabreichung von Dolasetronmesylat hat keine oder nur geringe Auswirkungen auf den Blutdruck.
Bei gesunden Probanden (N=64) hatte Dolasetronmesylat in einer intravenösen Einzeldosis von bis zu 5 mg/kg keine Auswirkungen auf die Pupillengröße oder auf aussagekräftige Veränderungen der EEG-Kurven. Die Ergebnisse neuropsychiatrischer Tests zeigten, dass Dolasetronmesylat weder die Stimmung noch die Konzentration beeinflusste. Mehrfache Tagesdosen von Dolasetron hatten keine Auswirkungen auf den Kolontransit beim Menschen. Dolasetronmesylat hat keinen Einfluss auf die Prolaktinkonzentration im Plasma.
Pharmakokinetik beim Menschen
Intravenös verabreichtes Dolasetronmesylat wird rasch eliminiert (t½< 10 min) und vollständig in die klinisch relevanteste Spezies, Hydrodolasetron, umgewandelt.
Die Reduktion von Dolasetron zu Hydrodolasetron wird durch ein ubiquitäres Enzym, die Carbonylreduktase, vermittelt. Cytochrom P-450 (CYP)IID6 ist in erster Linie für die anschließende Hydroxylierung von Hydrodolasetron verantwortlich und sowohl CYPIIIA als auch Flavin-Monooxygenase sind für die N-Oxidation von Hydrodolasetron verantwortlich.
Hydrodolasetron wird unverändert im Urin ausgeschieden (53,0 % der intravenös verabreichten Dosis). Zu den weiteren Metaboliten im Urin gehören hydroxylierte Glucuronide und N-Oxide.
Hydrodolasetron trat schnell im Plasma auf, mit einer maximalen Konzentration etwa 0,6 Stunden nach Ende der intravenösen Behandlung, und wurde mit einer mittleren Halbwertszeit von 7,3 Stunden (%CV=24) und einer scheinbaren Clearance von 9,4 ml/min/kg (%CV=28) bei 24 Erwachsenen eliminiert. Hydrodolasetron wird über mehrere Wege ausgeschieden, einschließlich der renalen Ausscheidung und nach dem Metabolismus, hauptsächlich durch Glucuronidierung und Hydroxylierung. Hydrodolasetron weist eine lineare Pharmakokinetik über den intravenösen Dosisbereich von 50 bis 200 mg auf und ist unabhängig von der Infusionsgeschwindigkeit. Dosen von weniger als 50 mg wurden nicht untersucht. Zwei Drittel der verabreichten Dosis werden mit dem Urin und ein Drittel mit den Fäkalien wieder ausgeschieden. Hydrodolasetron ist im Körper weit verteilt mit einem mittleren scheinbaren Verteilungsvolumen von 5,8 l/kg (%CV=25, N=24) bei Erwachsenen.
Neunundsechzig bis 77 % von Hydrodolasetron sind an Plasmaproteine gebunden. In einer Studie mit 14C-markiertem Dolasetron war die Verteilung der Radioaktivität auf die Blutzellen nicht umfangreich. Die Bindung von Hydrodolasetron an α1-saures Glykoprotein beträgt etwa 50 %. Die Pharmakokinetik von Hydrodolasetron ist linear und bei Männern und Frauen ähnlich.
Die Pharmakokinetik von Hydrodolasetron bei speziellen und gezielten Patientengruppen nach intravenöser Verabreichung von ANZEMET Injection (Dolasetronmesylat-Injektion) ist in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Pharmakokinetik von Hydrodolasetron ist bei erwachsenen (jungen und älteren) gesunden Freiwilligen und bei erwachsenen Krebspatienten, die Chemotherapeutika erhalten, ähnlich. Die scheinbare Clearance von Hydrodolasetron ist bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten um das 1,4- bis 2-fache höher als bei Erwachsenen. Die scheinbare Clearance von Hydrodolasetron wird bei erwachsenen Krebspatienten nicht durch das Alter beeinflusst. Nach intravenöser Verabreichung bleibt die scheinbare Clearance von Hydrodolasetron bei schwerer Leberfunktionsstörung unverändert und nimmt bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 47 % ab. Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Anwendung in der Geriatrie) oder bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen erforderlich.
In einer pharmakokinetischen Studie an pädiatrischen Krebspatienten (Alter 3 bis 11 Jahre, N=25; Alter 12 bis 17 Jahre, N=21), denen eine Einzeldosis von 0,6, 1,2, 1,8 oder 2,4 mg/kg ANZEMET Injektion intravenös verabreicht wurde, waren die scheinbare Clearance-Werte am höchsten und die Halbwertszeiten am niedrigsten in der jüngsten Altersgruppe. In den Altersgruppen von 3 bis 11 und 12 bis 17 Jahren, die alle Dosen zwischen 0,6 und 2,4 mg/kg erhalten, ist die mittlere scheinbare Clearance 2 bzw. 1,3 Mal größer als bei gesunden Erwachsenen, die den gleichen Dosisbereich erhalten.
Zweiunddreißig pädiatrische Krebspatienten im Alter von 3 bis 11 Jahren (N=19) und 12 bis 17 Jahren (N=13) erhielten 0,6, 1,2 oder 1,8 mg/kg ANZEMET-Injektion (Dolasetronmesylat-Injektion), die entweder mit Apfel- oder Apfel-Trauben-Saft verdünnt und oral verabreicht wurde. In dieser Studie waren die mittleren scheinbaren Clearances in der jüngeren pädiatrischen Gruppe dreimal und in der älteren pädiatrischen Gruppe 1,8-mal größer als die bei gesunden erwachsenen Probanden beobachteten. In diesem Spektrum pädiatrischer Patienten waren die maximalen Plasmakonzentrationen 0,6- bis 0,7-mal so hoch wie bei gesunden Erwachsenen, die ähnliche Dosen erhielten.
In einer pharmakokinetischen Studie an 18 pädiatrischen Patienten (2 bis 11 Jahre alt), die sich einer Operation mit Vollnarkose unterzogen und denen eine einzelne 1.2 mg/kg intravenöser Dosis von ANZEMET Injection (Dolasetronmesylat-Injektion) war die mittlere scheinbare Clearance für Hydrodolasetron größer (40 %) und die terminale Halbwertszeit kürzer (36 %) als bei gesunden Erwachsenen, die die gleiche Dosis erhielten.
Bei 12 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren, die 1,2 mg/kg ANZEMET Injektion (Dolasetronmesylat-Injektion), verdünnt in Apfel- oder Apfel-Traubensaft, oral verabreicht bekamen, war die mittlere scheinbare Clearance um 34 % größer und die Halbwertszeit um 21 % kürzer als bei gesunden Erwachsenen, die die gleiche Dosis erhielten.
Tabelle 1. Pharmakokinetische Werte für Hydrodolasetron im Plasma nach intravenöser Verabreichung von ANZEMET Injektion (Dolasetronmesylat-Injektion) *
| Alter (Jahre) |
Dosis | CLapp (mL/min/kg) |
t½ (h) |
Cmax (ng/mL) |
|
| Junge gesunde Freiwillige (N=24) | 19-40 | 100 mg | 9.4 (28%) | 7.3 (24%) | 320 (25%) |
| Ältere gesunde Probanden (N=15) | 65-75 | 2.4 mg/kg | 8.3 (30%) | 6.9 (22%) | 620 (31%) |
| Krebspatienten | |||||
| Erwachsene (N=273) | 19-87 | 0,6-3.0 mg/kg | 10,2 (34%)† | 7,5 (43%)† | 505 (26%)‡ |
| Heranwachsende (N=21) | 12-17 | 0.6-3,0 mg/kg | 12,5 (37%) | 5,5 (31%) | 562 (45%)§ |
| Kinder (N=25) | 3-11 | 0,6-2.4 mg/kg | 19,2 (30%) | 4,4 (24%) | 505 (100%)ll |
| Pädiatrische Chirurgiepatienten (N=18) | 2-11 | 1.2 mg/kg | 13,1 (47%) | 4,8 (23%) | 255 (22%) |
| Patienten mit schwerer Nieren Schwäche (N=12) (Kreatinin-Clearance ≤ 10 mL/min) |
28-74 | 200 mg | 5.0 (33%) | 10,9 (30%) | 867 (31%) |
| Patienten mit schwerer Hepatischer Beeinträchtigung (N=3) |
42-52 | 150 mg | 9.6 (19%) | 11.7 (22%) | 396 (45%) |
| CLapp: scheinbare Clearance t½: terminale Eliminationshalbwertszeit ( ): Variationskoeffizient in % *: Mittelwerte †: Ergebnisse aus populationskinetischer Studie ‡: Ergebnisse aus Krebsstudie bei Erwachsenen (Dosis=1.8 mg/kg, N=8) §: Ergebnisse von Jugendlichen (Dosis=1,8 mg/kg, N=7) ||: Ergebnisse von Kindern (Dosis=1.8 mg/kg, N=5) |
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Klinische Studien
Vorbeugung von Krebs-Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen
ANZEMET-Injektion (Dolasetronmesylat-Injektion), intravenös verabreicht in einer Dosis von 1.8 mg/kg intravenös verabreicht, führte zu ähnlichen Ergebnissen bei der Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen wie die anderen selektiven Serotonin-5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, die als aktive Vergleichsstoffe untersucht wurden. Es war wirksamer als Metoclopramid. Die Wirksamkeit basierte auf vollständigen Ansprechraten (0 Brechanfälle und keine Notfallmedikation).
Cisplatin-basierte Chemotherapie
Eine randomisierte, doppelblinde Studie verglich einzelne intravenöse Dosen von ANZEMET Injection mit Metoclopramid bei 226 (160 Männer und 66 Frauen) erwachsenen Krebspatienten, die ≥ 80 mg/m2 Cisplatin erhielten. ANZEMET Injection (Dolasetronmesylat-Injektion) in einer Dosis von 1,8 mg/kg war in dieser Studie signifikant wirksamer als Metoclopramid bei der
Vorbeugung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (Tabelle 2).
Tabelle 2. Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen bei Cisplatin-Chemotherapie*
| ANZEMET-Injektion (Dolasetronmesylat-Injektion) 1.8 mg/kg† |
Metoclopramid‡ | p-Wert | |
| Anzahl der Patienten | 72 | 69 | |
| Ansprechen Über 24 Stunden | |||
| Vollständiges Ansprechen§ | 41 (57%) | 24 (35%) | 0.0009 |
| Nausea Scorell | 4 | 30 | 0,0400 |
| *: Dosis ≥ 80 mg/m2 †: Verabreicht intravenös ‡: 3 mg/kg intravenöser Bolus und 0,5 mg/kg/h intravenös über 8 h. §: Keine Brechanfälle und keine Notfallmedikation. ||: Mediane 24-Stunden-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der Übelkeit anhand der visuellen Analogskala (VAS): Wertebereich 0=“keine“ bis 100=“Übelkeit so schlimm wie möglich“ |
|||
Eine zweite randomisierte Doppelblindstudie verglich einzelne intravenöse Dosen von ANZEMET Injection (Dolasetronmesylat-Injektion) mit intravenösem Ondansetron bei 609 (377 Männer und 232 Frauen) erwachsenen Krebspatienten, die ≥ 70 mg/m2 Cisplatin erhielten. Eine einzelne intravenöse Dosis von 1,8 mg/kg ANZEMET Injektion (Dolasetronmesylat-Injektion) erwies sich als äquivalent zu einer einzelnen intravenösen Dosis von 32 mg Ondansetron (Tabelle 3).
Tabelle 3. Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen bei Cisplatin-Chemotherapie*
| ANZEMET Injektion (Dolasetronmesylat-Injektion) 1.8 mg/kg† |
Ondansetron 32 mg‡ |
p-Wert | |
| Anzahl der Patienten | 198 | 206 | |
| Ansprechen über 24 Stunden | |||
| Vollständiges Ansprechen§ | 88 (44%) | 88 (43%) | NS |
| Nausea Scorell | 10 | 16 | NS |
| *: Dosis ≥ 70 mg/m2 †: Verabreicht intravenös ‡: Einschließlich 12 Patienten, die 3 Dosen 0,15 mg/kg Ondansetron intravenös erhielten. §: Keine Brechanfälle und keine Notfallmedikation. ||: Mediane 24-Stunden-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der Übelkeit anhand der visuellen Analogskala (VAS): Wertebereich 0=“keine“ bis 100=“Übelkeit so schlimm wie möglich“ |
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Eine weitere randomisierte, doppelblinde Studie verglich einzelne IV-Dosen von ANZEMET mit einer einzelnen 3-mg-IV-Dosis Granisetron bei 474 (315 Männer und 159 Frauen) Patienten, die eine Cisplatin-Chemotherapie von ≥ 80 mg/m2 erhielten.
Eine einzelne intravenöse 1,8-mg/kg-Dosis von ANZEMET führte zu ähnlichen Ergebnissen wie Granisetron.
Cyclophosphamid-basierte Chemotherapie
In einer Studie mit ANZEMET Injektion (Dolasetronmesylat-Injektion) bei 309 Patienten (96 Männer und 213 Frauen), die eine mäßig emetogene Chemotherapie wie Cyclophosphamid-basierte Schemata erhielten, führte eine einzelne intravenöse 1.8 mg/kg ANZEMET-Injektion (Dolasetronmesylat-Injektion) war äquivalent zu Metoclopramid, das als 2 mg/kg intravenöser Bolus, gefolgt von 3 mg/kg intravenös über 8 Stunden verabreicht wurde. Die vollständigen Ansprechraten betrugen 63 % bzw. 52 %, p=0,12.
Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen
ANZEMET-Injektion (Dolasetronmesylat-Injektion), intravenös verabreicht in einer Dosis von 12.5 mg etwa 15 Minuten vor Beendigung der allgemeinen ausgeglichenen Anästhesie (kurz wirksames Barbiturat, Lachgas, Narkotikum und Analgetikum sowie Skelettmuskelrelaxans) war bei der Verhinderung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen signifikant wirksamer als Placebo. Eine Studie verglich die intravenöse ANZEMET-Injektion (Dolasetronmesylat-Injektion) in einer Einzeldosis von 12,5, 25, 50 und 100 mg mit Placebo bei 635 Patientinnen, die sich einem laparoskopischen Eingriff unterzogen. ANZEMET Injektion (Dolasetronmesylat-Injektion) in einer Dosis von 12,5 mg war Placebo statistisch überlegen, was das vollständige Ansprechen (kein Erbrechen, keine Notfallmedikation) betrifft (p=.0003). Die Rate des vollständigen Ansprechens lag bei 50 % bzw. 31 %.
In einer weiteren Studie wurden bei 1030 (722 Frauen und 308 Männer) chirurgischen Patienten einzelne intravenöse ANZEMET-Injektionen (Dolasetronmesylat-Injektion) in den Dosierungen 12,5, 25, 50 und 100 mg mit Placebo verglichen. Bei Frauen war die Dosis von 12,5 mg im Hinblick auf das vollständige Ansprechen dem Placebo statistisch überlegen. Die Rate des vollständigen Ansprechens lag bei 50 % bzw. 40 %. Bei Männern gab es jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied im vollständigen Ansprechen zwischen jeder ANZEMET-Dosis und Placebo.
Behandlung von postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen
Zwei randomisierte, doppelt verblindete Studien verglichen einzelne intravenöse ANZEMET-Injektionen (Dolasetronmesylat-Injektion) in Dosen von 12.5, 25, 50 und 100 mg mit Placebo bei 124 männlichen und 833 weiblichen Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff mit allgemeiner ausgeglichener Anästhesie unterzogen hatten und bei denen eine frühe postoperative Übelkeit oder Erbrechen auftrat, das eine antiemetische Behandlung erforderte.
In beiden Studien war die intravenöse Dosis von 12,5 mg ANZEMET dem Placebo statistisch überlegen, was das vollständige Ansprechen (kein Erbrechen, keine Ausweichmedikation) anbelangt. Es wurde keine signifikante Steigerung der Wirksamkeit bei höheren Dosen festgestellt.