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Eingeschlossen als Teil des Abschnitts „VORSICHTSMASSNAHMEN“
VORSICHTSMASSNAHMEN
Schwere unerwünschte Reaktionen nach intravenöser Verabreichung
Nach intravenöser Verabreichung von APOKYN, sind schwerwiegende unerwünschte Wirkungen einschließlich Thrombenbildung und Lungenembolie aufgrund der intravenösen Kristallisation von Apomorphin aufgetreten. Daher sollte APOKYN nicht intravenös verabreicht werden.
Übelkeit und Erbrechen
APOKYN verursacht schwere Übelkeit und Erbrechen, wenn es in den empfohlenen Dosen verabreicht wird. Aus diesem Grund wurden in klinischen Studien im Inland 98 % aller Patienten vor Beginn der Studie drei Tage lang mit Trimethobenzamid, einem Antiemetikum, vorbehandelt und dann aufgefordert, Trimethobenzamid mindestens 6 Wochen lang weiter einzunehmen. Trotz der gleichzeitigen Anwendung von Trimethobenzamid in klinischen Studien traten bei 31 % bzw. 11 % der mit APOKYN behandelten Patienten Übelkeit und Erbrechen auf, und 3 % bzw. 2 % der Patienten brachen die Behandlung mit APOKYN aufgrund von Übelkeit bzw. Erbrechen ab. Von den 522 behandelten Patienten setzten 262 (50 %) Trimethobenzamid ab, während sie APOKYN weiter einnahmen. Die durchschnittliche Zeit bis zum Absetzen von Trimethobenzamid betrug etwa 2 Monate (Bereich: 1 Tag bis 33 Monate). Von den 262 Patienten, die Trimethobenzamid absetzten, setzten 249 Patienten die Behandlung mit Apomorphin ohne Trimethobenzamid fort, wobei die Nachbeobachtungszeit im Durchschnitt 1 Jahr betrug (Bereich: 0 Jahre bis 3 Jahre).
Die Wirkung von Trimethobenzamid auf die Verringerung von Übelkeit und Erbrechen während der Behandlung mit APOKYN wurde in einer 12-wöchigen, placebokontrollierten Studie an 194 Patienten untersucht. Die Studie deutet darauf hin, dass Trimethobenzamid das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen während der ersten 4 Wochen der APOKYN-Behandlung reduziert (Auftreten von Übelkeit und Erbrechen 43 % unter Trimethobenzamid gegenüber 59 % unter Placebo). Während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums traten bei den mit Trimethobenzamid behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo jedoch häufiger Schläfrigkeit (19 % unter Trimethobenzamid gegenüber 12 % unter Placebo), Schwindel (14 % unter Trimethobenzamid gegenüber 8 % unter Placebo) und Stürze (8 % unter Trimethobenzamid gegenüber 1 % unter Placebo) auf. Daher muss der Nutzen der Behandlung mit Trimethobenzamid gegen das Risiko für diese unerwünschten Ereignisse abgewogen werden, und die Behandlung mit Trimethobenzamid sollte nur so lange fortgesetzt werden, wie es für die Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen erforderlich ist, und im Allgemeinen nicht länger als zwei Monate.
Die Wirksamkeit von gleichzeitig verabreichten Antiemetika (außer Trimethobenzamid) wurde nicht untersucht. Antiemetika mit antidopaminerger Wirkung (z. B., Haloperidol, Chlorpromazin, Promethazin, Prochlorperazin, Metaclopramid) können die Symptome bei Patienten mit Morbus Parkinson verschlimmern und sollten daher vermieden werden.
Einschlafen bei Aktivitäten des täglichen Lebens und Somnolenz
In der Literatur wurde über Patienten berichtet, die mit subkutanen APOKYN-Injektionen behandelt wurden und bei Aktivitäten des täglichen Lebens plötzlich und ohne Vorwarnung einschliefen und müde wurden. Schläfrigkeit ist eine häufige Begleiterscheinung von APOKYN, und es wird berichtet, dass das Einschlafen bei Aktivitäten des täglichen Lebens immer vor dem Hintergrund einer bereits bestehenden Schläfrigkeit auftritt, selbst wenn die Patienten keine Angaben dazu machen. Somnolenz wurde bei 35 % der mit APOKYN behandelten Patienten und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die verordnenden Ärzte sollten die Patienten erneut auf Schläfrigkeit oder Benommenheit untersuchen, insbesondere da einige dieser Ereignisse erst lange nach Beginn der Behandlung auftreten. Verordner sollten sich auch darüber im Klaren sein, dass Patienten Schläfrigkeit oder Schläfrigkeit möglicherweise erst dann zugeben, wenn sie direkt nach Schläfrigkeit oder Schläfrigkeit bei bestimmten Aktivitäten befragt werden.
Bevor eine Behandlung mit APOKYN eingeleitet wird, sollten die Patienten über das Risiko von Schläfrigkeit aufgeklärt und nach Faktoren gefragt werden, die das Risiko bei APOKYN erhöhen könnten, wie z. B. gleichzeitig eingenommene beruhigende Arzneimittel und das Vorliegen von Schlafstörungen. Wenn ein Patient eine signifikante Tagesmüdigkeit entwickelt oder während Aktivitäten, die eine aktive Beteiligung erfordern (z. B. Gespräche, Essen usw.), einschläft, sollte APOKYN normalerweise abgesetzt werden. Wenn die Entscheidung getroffen wird, APOKYN fortzusetzen, sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, nicht Auto zu fahren und andere potenziell gefährliche Aktivitäten zu vermeiden. Es liegen keine ausreichenden Informationen vor, um festzustellen, ob eine Dosisreduktion das Einschlafen bei Aktivitäten des täglichen Lebens verhindert.
Synkope/Hypotonie/Orthostatische Hypotonie
In klinischen Studien traten bei etwa 2 % der mit APOKYN behandelten Patienten Synkopen auf. Dopamin-Agonisten, einschließlich APOKYN, können zu jeder Zeit, insbesondere aber während der Dosiseskalation, eine orthostatische Hypotonie verursachen. Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit kann auch die Fähigkeit, auf eine orthostatische Herausforderung zu reagieren, beeinträchtigt sein. Aus diesen Gründen müssen Parkinson-Patienten, die mit dopaminergen Agonisten behandelt werden, in der Regel sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer orthostatischen Hypotonie überwacht werden, insbesondere während der Dosiseskalation, und sollten über dieses Risiko informiert werden.
Patienten, die eine Titration von APOKYN erhielten, zeigten eine erhöhte Inzidenz (von 4 % vor der Dosis auf 18 % nach der Dosis) einer systolischen orthostatischen Hypotonie (≥ 20 mm Hg Abfall), als sie zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung in der Praxis untersucht wurden. Eine kleine Anzahl von Patienten entwickelte eine schwere systolische orthostatische Hypotonie (≥ 30 mm Hg Abfall und systolischer Blutdruck ≤ 90 mm Hg) nach subkutaner Apomorphin-Injektion. In klinischen Studien mit APOKYN bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit traten bei 59 von 550 Patienten (11 %) orthostatische Hypotension, Hypotonie und/oder Synkope auf. Diese Ereignisse wurden bei 4 Patienten (< 1 %) als schwerwiegend eingestuft und führten bei 10 Patienten (2 %) zum Absetzen von APOKYN. Diese Ereignisse traten sowohl bei der Erstverabreichung als auch während der Langzeitbehandlung auf. Es ist nicht bekannt, ob die Hypotonie zu anderen signifikanten unerwünschten Ereignissen (z. B. Stürze) beigetragen hat oder nicht. APOKYN verursacht dosisabhängige Senkungen des systolischen (SBP) und diastolischen Blutdrucks (DBP).
In einer Studie mit gesunden Probanden wurde die blutdrucksenkende Wirkung von APOKYN auf den systolischen und diastolischen Blutdruck durch die gleichzeitige Anwendung von Alkohol oder sublingualem Nitroglycerin (0,4 mg) verstärkt. Die Patienten sollten bei der Einnahme von APOKYN auf Alkohol verzichten. Patienten, die APOKYN einnehmen, sollten sich vor und nach der Einnahme von sublingualem Nitroglycerin hinlegen. Andere Vasodilatatoren und Antihypertensiva können die blutdrucksenkende Wirkung von APOKYN verstärken. Überwachen Sie den Blutdruck auf Hypotonie und orthostatische Hypotonie bei Patienten, die APOKYN zusammen mit blutdrucksenkenden Medikamenten oder Vasodilatatoren einnehmen.
Stürze
Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) sind aufgrund der zugrundeliegenden Haltungsinstabilität, einer möglichen autonomen Instabilität und Synkopen, die durch die blutdrucksenkende Wirkung der zur Behandlung von PD verwendeten Medikamente verursacht werden, sturzgefährdet. Subkutan verabreichtes APOKYN könnte das Sturzrisiko erhöhen, da es gleichzeitig den Blutdruck senkt und die Beweglichkeit verändert.
In klinischen Studien traten bei 30 % der Patienten Ereignisse auf, die als Stürze angesehen werden konnten, und bei etwa 5 % der Patienten kam es zu Stürzen, die als schwerwiegend eingestuft wurden.
Halluzinationen/psychotisches Verhalten
In klinischen Studien wurden von 14 % der mit APOKYN behandelten Patienten Halluzinationen berichtet. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie traten Halluzinationen oder Verwirrung bei 10 % der mit APOKYN behandelten Patienten und bei 0 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Halluzinationen führten bei 1 % der Patienten zum Absetzen von APOKYN.
Postmarketing-Berichte weisen darauf hin, dass bei Patienten neue oder sich verschlechternde mentale Zustands- und Verhaltensänderungen auftreten können, die schwerwiegend sein können, einschließlich psychoseähnlichem Verhalten nach Beginn oder Erhöhung der Dosis von APOKYN. Andere Arzneimittel, die zur Verbesserung der Symptome der Parkinson-Krankheit verschrieben werden, können ähnliche Auswirkungen auf das Denken und Verhalten haben. Dieses abnorme Denken und Verhalten kann sich in einer oder mehreren der verschiedensten Erscheinungsformen äußern, einschließlich paranoider Vorstellungen, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Verwirrung, Desorientierung, aggressivem Verhalten, Unruhe und Delirium.
Patienten mit einer schweren psychotischen Störung sollten wegen des Risikos einer Verschlimmerung der Psychose normalerweise nicht mit APOKYN behandelt werden. Darüber hinaus können bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Psychosen die Symptome der Parkinson-Krankheit verschlimmern und die Wirksamkeit von APOKYN vermindern.
Dyskinesien
APOKYN kann Dyskinesien verursachen oder bereits bestehende Dyskinesien verschlimmern. In klinischen Studien wurde bei 24 % der Patienten über Dyskinesien oder eine Verschlimmerung von Dyskinesien berichtet. Insgesamt schieden 2 % der mit APOKYN behandelten Patienten aufgrund von Dyskinesien aus den Studien aus.
Impulskontrolle/zwanghaftes Verhalten
Fallberichte deuten darauf hin, dass Patienten während der Einnahme eines oder mehrerer Arzneimittel, einschließlich APOKYN, die den zentralen dopaminergen Tonus erhöhen und im Allgemeinen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt werden, unter starkem Spieltrieb, gesteigertem Sexualtrieb, starkem Drang, unkontrolliert Geld auszugeben, und anderen starken Trieben sowie der Unfähigkeit leiden können, diese Triebe zu kontrollieren. In einigen Fällen, wenn auch nicht in allen, wurde berichtet, dass diese Triebe aufhörten, als die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt wurde. Da die Patienten diese Verhaltensweisen möglicherweise nicht als abnormal erkennen, ist es wichtig, dass die verschreibenden Ärzte die Patienten oder ihre Betreuer gezielt nach dem Auftreten von neuem oder verstärktem Spieltrieb, sexuellem Trieb, unkontrolliertem Geldausgeben oder anderen Trieben während der Behandlung mit APOKYN fragen. Ärzte sollten eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Medikaments in Erwägung ziehen, wenn ein Patient während der Einnahme von APOKYN ein solches Verlangen entwickelt.
Koronare Ereignisse
In klinischen Studien traten bei 4 % der mit APOKYN behandelten Patienten Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzstillstand und/oder plötzlicher Tod auf; einige Fälle von Angina pectoris und Myokardinfarkt traten in unmittelbarer Nähe der APOKYN-Dosierung auf (innerhalb von 2 Stunden), während andere Fälle von Herzstillstand und plötzlichem Tod zu Zeiten beobachtet wurden, die nicht mit der Dosierung zusammenhingen. APOKYN senkt nachweislich den systolischen und diastolischen Blutdruck im Ruhezustand und kann bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen eine koronare (und zerebrale) Ischämie verschlimmern. Wenn Patienten Anzeichen und Symptome einer koronaren oder zerebralen Ischämie entwickeln, sollten die verschreibenden Ärzte die weitere Anwendung von APOKYN neu bewerten.
QTc-Verlängerung und potenzielle proarrhythmische Wirkungen
Es gibt eine dosisabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls nach Apomorphin-Exposition, die derjenigen ähnelt, die mit therapeutischen Dosen von APOKYN erreicht wird. Dosen von mehr als 6 mg bieten keinen zusätzlichen klinischen Nutzen und werden nicht empfohlen.
Medikamente, die das QTc-Intervall verlängern, wurden mit Torsades de pointes und plötzlichem Tod in Verbindung gebracht. Der Zusammenhang zwischen QTc-Verlängerung und Torsades de pointes ist bei größeren Verlängerungen (20 msec und mehr) am deutlichsten, aber es ist möglich, dass auch kleinere QTc-Verlängerungen das Risiko erhöhen oder es bei anfälligen Personen erhöhen, wie z. B. bei Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Bradykardie, gleichzeitiger Einnahme anderer Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern, oder genetischer Veranlagung (z. B. angeborene Verlängerung des QT-Intervalls). Obwohl in klinischen Studien keine Torsades de pointes im Zusammenhang mit der Anwendung von APOKYN in den empfohlenen Dosierungen beobachtet wurden, sind die Erfahrungen zu begrenzt, um ein erhöhtes Risiko auszuschließen. Herzklopfen und Synkopen können auf das Auftreten von Torsades de pointes hinweisen.
Die Risiken und der Nutzen einer Behandlung mit APOKYN sollten vor Beginn der Behandlung mit APOKYN bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung abgewogen werden.
Absetzende Hyperpyrexie und Verwirrtheit
Ein Symptomenkomplex, der dem neuroleptischen malignen Syndrom ähnelt (gekennzeichnet durch erhöhte Temperatur, Muskelsteifheit, verändertes Bewusstsein und autonome Instabilität), ohne andere offensichtliche Ätiologie, wurde im Zusammenhang mit einer raschen Dosisreduktion, dem Absetzen oder einer Änderung der antiparkinsonschen Therapie berichtet.
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsreaktionen/allergische Reaktionen, die durch Urtikaria, Hautausschlag, Juckreiz und/oder verschiedene Manifestationen von Angioödemen gekennzeichnet sind, können aufgrund von APOKYN oder seines Sulfit-Hilfsstoffes auftreten. APOKYN enthält Natriummetabisulfit, ein Sulfit, das bei bestimmten empfänglichen Personen allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerer asthmatischer Episoden, hervorrufen kann. Die Gesamtprävalenz der Sulfit-Empfindlichkeit in der Allgemeinbevölkerung ist unbekannt und wahrscheinlich gering. Sulfit-Empfindlichkeit wird häufiger bei Asthmatikern als bei Nichtasthmatikern beobachtet.
Fibrotische Komplikationen
Fälle von retroperitonealer Fibrose, Lungeninfiltraten, Pleuraerguss, Pleuraverdickung und Herzvalvulopathie wurden bei einigen Patienten berichtet, die mit Ergot-abgeleiteten dopaminergen Mitteln behandelt wurden. Diese Komplikationen können sich nach Absetzen des Arzneimittels zurückbilden, doch tritt eine vollständige Rückbildung nicht immer ein. Obwohl angenommen wird, dass diese Nebenwirkungen mit der Ergolinstruktur dieser Dopaminagonisten zusammenhängen, ist nicht bekannt, ob andere, nicht aus Mutterkorn abgeleitete Dopaminagonisten, wie APOKYN, diese Reaktionen verursachen können.
Priapismus
APOKYN kann bei einigen Patienten anhaltende schmerzhafte Erektionen verursachen. In klinischen Studien berichteten 3 von 361 mit APOKYN behandelten Männern über schmerzhafte Erektionen, und ein Patient brach die APOKYN-Therapie aufgrund von Priapismus ab. Obwohl bei keinem der Patienten in den klinischen Studien ein chirurgischer Eingriff erforderlich war, kann schwerer Priapismus einen chirurgischen Eingriff erfordern.
Pathologie der Netzhaut bei Albino-Ratten
In einer zweijährigen Studie zur Karzinogenität von Apomorphin bei Albino-Ratten wurde bei allen getesteten subkutanen Dosen eine Netzhautatrophie festgestellt (bis zu 0,8 mg/kg/Tag bzw. 2 mg/kg/Tag bei männlichen bzw. weiblichen Tieren; weniger als die empfohlene Höchstdosis für Menschen von 20 mg/Tag auf Basis der Körperoberfläche). Bei Albino-Ratten, die über einen längeren Zeitraum mit anderen Dopamin-Agonisten behandelt wurden (im Allgemeinen während 2-Jahres-Karzinogenitätsstudien), wurde eine Atrophie/Degeneration der Netzhaut beobachtet. In einer 39-wöchigen subkutanen Toxizitätsstudie mit Apomorphin bei Affen in Dosen bis zu 1,5 mg/kg/Tag, einer Dosis ähnlich der MRHD auf mg/m2-Basis, wurden keine Netzhautbefunde beobachtet. Die klinische Bedeutung des Befundes bei der Ratte ist nicht geklärt, kann aber nicht außer Acht gelassen werden, da möglicherweise ein Mechanismus gestört wird, der bei Wirbeltieren allgemein vorhanden ist (z. B. die Ablösung von Bandscheiben).
Patientenberatung
Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patienteninformation zu lesen (Patienteninformation und Gebrauchsanweisung)
Verabreichung mit dem APOKYN-Pen
Informieren Sie Patienten und Pflegepersonal, dass der APOKYN-Pen in Millilitern und nicht in Milligramm dosiert wird.
Informieren Sie Patienten und Betreuer, dass es möglich ist, die übliche Dosis APOKYN einzustellen, auch wenn die Patrone weniger als diese Menge an Arzneimittel enthält. In diesem Fall erhalten sie mit der Injektion nur eine Teildosis, und die noch zu injizierende Menge wird im Dosierungsfenster angezeigt. Um die korrekte Dosis zu erhalten, müssen die Patienten/Pflegekräfte das Gerät wieder „scharf“ machen und die richtige Menge der verbleibenden Dosis eingeben. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass das Medikament in der Patrone möglicherweise nicht mehr ausreicht, um eine vollständige Dosis abzugeben (z. B. sollten Patienten und Betreuer dazu angehalten werden, Aufzeichnungen darüber zu führen, wie viele Dosen sie für jede Patrone abgegeben haben, so dass sie jede Patrone mit einer unzureichenden Restmenge an Medikamenten austauschen können).
Weisen Sie die Patienten an, die Injektionsstelle zu drehen und eine ordnungsgemäße aseptische Technik einzuhalten.
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass APOKYN nur zur subkutanen Injektion bestimmt ist und wegen des Risikos schwerwiegender Komplikationen wie Thrombusbildung und Lungenembolie aufgrund von Kristallisation nicht intravenös verabreicht werden darf.
Überempfindlichkeitsreaktionen/allergische Reaktionen
Werden die Patienten darauf hingewiesen, dass eine Überempfindlichkeitsreaktion/allergische Reaktion, die durch Urtikaria, Hautausschlag, Juckreiz und/oder verschiedene Manifestationen eines Angioödems gekennzeichnet ist, aufgrund von APOKYN oder eines seiner Hilfsstoffe, einschließlich eines Sulfits (d.h., Natriummetabisulfit). Informieren Sie Patienten mit einer Sulfit-Empfindlichkeit, dass bei ihnen verschiedene allergische Reaktionen auftreten können, einschließlich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher asthmatischer Anfälle. Weisen Sie Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion oder allergische Reaktion auf APOKYN auftritt, darauf hin, dass sie APOKYN nicht mehr einnehmen sollten.
Übelkeit und Erbrechen
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass es zu schwerer Übelkeit und/oder Erbrechen kommen kann und dass sie 3 Tage vor Beginn der APOKYN-Injektionen mit der oralen Einnahme von Trimethobenzamid 300 mg dreimal täglich beginnen sollten. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass die Einnahme von APOKYN zusammen mit Trimethobenzamid das Risiko für Schläfrigkeit, Schwindel und Stürze erhöhen kann. Informieren Sie die Patienten, dass ihr medizinischer Betreuer ihnen mitteilen wird, wann Trimethobenzamid abgesetzt werden kann.
Plötzliches Einschlafen und Sedierung / Schläfrigkeit
Warnen Sie die Patienten vor den möglichen sedierenden Wirkungen von APOKYN, einschließlich Schläfrigkeit und Einschlafen bei Aktivitäten des täglichen Lebens. Weisen Sie die Patienten an, kein Auto zu fahren oder andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuüben, bis sie genügend Erfahrung mit APOKYN gesammelt haben, um einschätzen zu können, ob es ihre geistige und/oder motorische Leistungsfähigkeit beeinträchtigt oder nicht. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie bei erhöhter Schläfrigkeit oder Einschlafstörungen bei Aktivitäten des täglichen Lebens (z. B. Fernsehen, Beifahrer im Auto usw.) kein Fahrzeug führen oder an potenziell gefährlichen Aktivitäten teilnehmen sollten, bis sie ihren Arzt kontaktiert haben. Wegen möglicher additiver Wirkungen des Alkoholkonsums sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, ihren Alkoholkonsum einzuschränken.
Hypotonie / orthostatische Hypotonie
Wiesen Sie die Patienten darauf hin, dass sie eine posturale (orthostatische) Hypotonie mit oder ohne Symptome wie Schwindel, Übelkeit, Synkope und manchmal Schwitzen entwickeln können. Hypotonie und/oder orthostatische Symptome können während der Anfangstherapie oder bei einer Erhöhung der Dosis zu jeder Zeit häufiger auftreten (Fälle wurden nach monatelanger Behandlung beobachtet). Weisen Sie die Patienten an, nach der Einnahme von APOKYN langsam aufzustehen, nachdem sie sich hingesetzt oder hingelegt haben. Informieren Sie die Patienten, dass Alkohol und Nitroglyzerin (und möglicherweise andere gefäßerweiternde und blutdrucksenkende Medikamente) die blutdrucksenkende Wirkung von APOKYN verstärken können. Weisen Sie die Patienten an, sich idealerweise vor der Einnahme von sublingualem Nitroglycerin hinzulegen und nach der Einnahme von Nitroglycerin mindestens 45 Minuten lang liegen zu bleiben und nicht aufzustehen. Weisen Sie Patienten, die APOKYN einnehmen, darauf hin, dass sie während der Einnahme von APOKYN Alkohol meiden sollten und dass die blutdrucksenkende Wirkung von APOKYN, das zusammen mit Nitroglycerin eingenommen wird, oder durch die Einnahme von APOKYN nach der Einnahme von Alkohol verstärkt wird.
Stürze
Warnen Sie die Patienten, dass sie bei der Einnahme von APOKYN ein erhöhtes Risiko für Stürze haben können.
Halluzinationen und/oder psychoseähnliches Verhalten
Informieren Sie die Patienten, dass Halluzinationen oder andere Manifestationen von psychoseähnlichem Verhalten auftreten können. Informieren Sie Patienten, die an einer schweren psychotischen Störung leiden, dass sie APOKYN wegen des Risikos einer Verschlimmerung der Psychose in der Regel nicht anwenden sollten. Patienten mit einer schweren psychotischen Störung sollten auch wissen, dass viele Behandlungen für Psychosen die Wirksamkeit von APOKYN vermindern können.
Dyskinesien
Informieren Sie die Patienten, dass APOKYN vorbestehende Dyskinesien verursachen und/oder verschlimmern kann.
Impulskontrolle / zwanghaftes Verhalten
Patienten und ihre Betreuer sollten auf die Möglichkeit aufmerksam gemacht werden, dass sie während der Einnahme von APOKYN einen starken Drang verspüren können, unkontrolliert Geld auszugeben, einen starken Drang zum Glücksspiel, einen verstärkten sexuellen Drang, Essanfälle und/oder andere starke Triebe und die Unfähigkeit, diese Triebe zu kontrollieren.
Koronare Ereignisse
Informieren Sie die Patienten darüber, dass APOKYN koronare Ereignisse, einschließlich Angina pectoris und Myokardinfarkt, verursachen kann und dass diese Folgen möglicherweise mit einer signifikanten Hypotonie/orthostatischen Hypotonie zusammenhängen könnten.
QTc-Verlängerung und mögliche proarrhythmische Wirkungen
Warnen Sie die Patienten, dass APOKYN eine QTc-Verlängerung verursachen und proarrhythmische Wirkungen hervorrufen kann, die zu Torsades de pointes und plötzlichem Tod führen können. Herzklopfen und Synkope können Anzeichen für das Auftreten einer Episode von Torsades de pointes sein.
Abbruchserscheinungen wie Hyperpyrexie und Verwirrtheit
Raten Sie den Patienten, sich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie APOKYN absetzen oder die Dosis von APOKYN verringern möchten.
Priapismus
Beraten Sie Patienten, dass APOKYN anhaltende schmerzhafte Erektionen verursachen kann und dass sie in diesem Fall sofort einen Arzt aufsuchen sollten.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Informieren Sie die Patienten, dass Injektionen von APOKYN zu Reaktionen an der Injektionsstelle führen können, einschließlich Blutergüssen, Granulomen und Juckreiz.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Lebenslange Karzinogenitätsstudien mit Apomorphin wurden an männlichen (0,1, 0,3 oder 0,8 mg/kg/Tag) und weiblichen (0,3, 0,8 oder 2 mg/kg/Tag) Ratten durchgeführt. Apomorphin wurde durch subkutane Injektion 22 Monate bzw. 23 Monate lang verabreicht. Bei männlichen Tieren kam es bei der höchsten getesteten Dosis, die unter der MRHD (20 mg) auf mg/m2-Basis liegt, zu einer Zunahme von Leydig-Zelltumoren. Dieser Befund ist von fragwürdiger Bedeutung, da die endokrinen Mechanismen, von denen angenommen wird, dass sie an der Entstehung von Leydig-Zelltumoren bei Ratten beteiligt sind, für den Menschen nicht relevant sind. Bei weiblichen Tieren wurden keine arzneimittelbedingten Tumore beobachtet; die höchste getestete Dosis entspricht dem MRHD auf mg/m2-Basis.
In einer 26-wöchigen Karzinogenitätsstudie an transgenen P53-Knockout-Mäusen gab es keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial, wenn Apomorphin durch subkutane Injektion in Dosen bis zu 20 mg/kg/Tag (männlich) oder 40 mg/kg/Tag (weiblich) verabreicht wurde.
Mutagenese
Apomorphin war mutagen imin vitro bakteriellen Rückmutationstest (Ames) und im in vitro Maus-Lymphom-tk-Test. Apomorphin war klastogen im In-vitro-Chromosomenaberrationstest an menschlichen Lymphozyten und im In-vitro-Maus-Lymphom-Tk-Test. Apomorphin war im In-vivo-Mikronukleus-Assay bei Mäusen negativ.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Apomorphin wurde männlichen und weiblichen Ratten vor und während der Paarungszeit subkutan in Dosen von bis zu 3 mg/kg/Tag (etwa das 1,5-fache des MRHD auf mg/m2-Basis) verabreicht, bei weiblichen Ratten bis zum sechsten Trächtigkeitstag. Es gab keine Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die frühe Lebensfähigkeit des Fötus. In einer 39-wöchigen Studie an Cynomolgus-Affen wurde bei allen getesteten subkutanen Dosen (0,3, 1 oder 1,5 mg/kg/Tag) eine signifikante Abnahme des Hodengewichts beobachtet; die niedrigste getestete Dosis liegt unter dem MRHD auf mg/m2-Basis.
In einer veröffentlichten Fruchtbarkeitsstudie wurde Apomorphin männlichen Ratten in subkutanen Dosen von 0,2, 0,8 oder 2 mg/kg vor und während der Paarungszeit verabreicht. Die Fruchtbarkeit war bei der höchsten getesteten Dosis reduziert.
Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen
Schwangerschaft
Zusammenfassung der Risiken
Es gibt keine ausreichenden Daten über das Entwicklungsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung von APOKYN bei schwangeren Frauen. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien hatte Apomorphin nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung von Ratten (vermehrte Todesfälle bei Neugeborenen) und Kaninchen (vermehrtes Auftreten von Missbildungen), wenn es während der Schwangerschaft in klinisch relevanten Dosen verabreicht wurde. Diese Dosen wurden auch mit maternaler Toxizität in Verbindung gebracht. In der Allgemeinbevölkerung der USA liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %. Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt.
Daten
Tierdaten
Bei der Verabreichung von Apomorphin (0,3, 1 oder 3 mg/kg/Tag) durch subkutane Injektion an trächtige Ratten während der gesamten Organogenese wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet; die höchste getestete Dosis entspricht dem 1,5-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis (MRHD) von 20 mg/Tag auf mg/m2 Basis. Die Verabreichung von Apomorphin (0,3, 1 oder 3 mg/kg/Tag) durch subkutane Injektion an trächtige Kaninchen während der gesamten Organogenese führte bei den mittleren und hohen Dosen zu einer erhöhten Inzidenz von Missbildungen des Herzens und/oder der großen Gefäße; bei der höchsten getesteten Dosis wurde eine maternale Toxizität beobachtet. Die No-Effect-Dosis für schädliche Entwicklungseffekte liegt unter dem MRHD auf mg/m2-Basis.
Apomorphin (0,3, 1 oder 3 mg/kg/Tag), das weiblichen Tieren während der gesamten Trächtigkeit und Laktation durch subkutane Injektion verabreicht wurde, führte bei der höchsten getesteten Dosis zu einer erhöhten Sterblichkeit der Nachkommen, die mit maternaler Toxizität verbunden war. Es gab keine Auswirkungen auf die Entwicklungsparameter oder die Reproduktionsleistung der überlebenden Nachkommen. Die No-Effect-Dosis für Entwicklungstoxizität (1 mg/kg/Tag) liegt unter dem MRHD auf mg/m2-Basis.
Stillen
Risikozusammenfassung
Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Apomorphin in der menschlichen Milch, die Auswirkungen von Apomorphin auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen von Apomorphin auf die Milchproduktion. Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an APOKYN und möglichen nachteiligen Auswirkungen von APOKYN oder der mütterlichen Grunderkrankung auf den gestillten Säugling berücksichtigt werden.
Anwendung in der Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Anwendung in der Geriatrie
Im klinischen Entwicklungsprogramm von APOKYN wurden 239 Patienten unter 65 Jahren und 311 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter mit APOKYN behandelt. Verwirrtheit und Halluzinationen wurden bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren häufiger berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (lebensbedrohliche Ereignisse oder Ereignisse, die zu einem Krankenhausaufenthalt und/oder einer zunehmenden Behinderung führten) traten bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ebenfalls häufiger auf. Bei Patienten ab 65 Jahren war die Wahrscheinlichkeit von Stürzen (mit Knochen- und Gelenkverletzungen), kardiovaskulären Ereignissen, Atemwegserkrankungen und gastrointestinalen Ereignissen höher. Bei Patienten ab 65 Jahren war auch die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie die Behandlung mit APOKYN aufgrund einer oder mehrerer Nebenwirkungen abbrachen.
Nierenfunktionsstörung
Die Anfangsdosis von APOKYN sollte bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung reduziert werden, da die Konzentration und Exposition (Cmax und AUC) bei diesen Patienten erhöht sind. Studien bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt.
Leberfunktionsstörung
Bei der Verabreichung von APOKYN an Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten, da die Cmax und AUC bei diesen Patienten erhöht sind. Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten engmaschig überwacht werden. Studien mit Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt.