Schwangerschaft, Fötus und Neugeborene
Die aktive Aromatisierung von Androgenen durch die menschliche Plazenta schützt den Fötus vor der virilisierenden Wirkung der fetalen Androgene. Bei angeborenem Aromatasemangel kann die Androgenüberladung während der Schwangerschaft Anzeichen einer mütterlichen Virilisierung (Akne, tiefe Stimme, Klitorisvergrößerung) hervorrufen, was den Geburtshelfer auf die Möglichkeit dieser Diagnose aufmerksam machen könnte. Nach der Entbindung verschwinden diese Symptome normalerweise allmählich (Shozu et al., 1991; Morishima et al., 1995; Mullis et al., 1997; Ludwig et al., 1998; Deladoëy et al., 1999; Herrmann et al., 2002; Belgorosky et al., 2003; Lin et al., 2007; Hauri-Hohl et al., 2011; Verma et al., 2012; Ludwikowski et al., 2013; Marino et al., 2015; Akçurin et al., 2016; Zhu et al., 2016; Miedlich et al., 2016). Dieser Befund ist jedoch nicht immer gegeben, da etwa 1 % der normalen plazentaren Aromataseaktivität auszureichen scheint, um eine Virilisierung der Mutter zu verhindern. Daher führten CYP19A1-Mutationen, die eine Teilaktivität behielten, nicht zu einer mütterlichen Virilisierung während der Schwangerschaft (Mullis et al., 1997; Grumbach und Auchus, 1999). Daten von Patientinnen deuten darauf hin, dass die Östrogensynthese in der Blastozyste, im Fötus und in der Plazenta weder für die normale embryonale und fetale Entwicklung und das Überleben noch für die Physiologie der schwangeren Frau wesentlich ist (Conte et al., 1994; Morishima et al., 1995). Der Beginn der Wehen wurde als spontan beschrieben (Shozu et al., 1991; Mullis et al., 1997; Deladoëy et al., 1999; Belgorosky et al., 2003), und die Neugeborenen wurden mit einem für das Schwangerschaftsalter angemessenen Gewicht geboren (Shozu et al., 1991; Conte et al., 1994; Morishima et al., 1995; Mullis et al, 1997; Deladoëy et al., 1999; Belgorosky et al., 2003; Bouchoucha et al., 2014; Zhu et al., 2016).
Beim weiblichen Fötus ist die plazentare Aromatisierung von Androgenen besonders wichtig, um eine Wirkung von Androgenen auf die Differenzierung der äußeren Genitalien zu vermeiden. Bei einem Neugeborenen mit 46,XX uneindeutigen Genitalien sollte ein Aromatasemangel neben anderen Entitäten in Betracht gezogen werden, nachdem die Diagnose einer kongenitalen Nebennierenhyperplasie (CAH) aufgrund ihrer hohen Inzidenz ausgeschlossen wurde. Darüber hinaus wurde bei einigen Patienten vor der endgültigen Diagnose eines Aromatasemangels angenommen, dass sie eine CAH haben, und sie wurden als solche behandelt (Verma et al., 2012; Saraco et al., 2015).
In den meisten in der Literatur beschriebenen weiblichen Fällen von Aromatasemangel wurden uneindeutige Genitalien mit verschiedenen Graden der Maskulinisierung der äußeren Genitalien berichtet. Erwartungsgemäß waren in all diesen Fällen die Gonaden nicht tastbar und die Differenzierung der weiblichen inneren Genitalien war nicht beeinträchtigt. Mildere genitale Manifestationen, wie Klitorishypertrophie oder partielle Fusion der Schamlippen, wurden bei vier Frauen beschrieben (Lin et al., 2007; Hauri-Hohl et al., 2011; Marino et al., 2015; Akçurin et al., 2016). Die von Lin beschriebene Diskrepanz zwischen einer leichten Androgenisierung und dem vollständigen Fehlen der Enzymaktivität ist schwer zu erklären und gibt Anlass zu Spekulationen. Hauri-Hohl et al. (2011) beschrieben ein Neugeborenes mit vorübergehender leichter Hypertrophie der Klitoris, das eine Loss-of-Function-Missense-Mutation in CYP19A1 in Kombination mit der ersten beschriebenen Variante des Plazenta-Promotors mit einer signifikanten Funktionsminderung aufwies. Dieser Phänotyp könnte eine plazentaspezifische, pränatal begrenzte Komponente des Aromatasemangels darstellen, die nur in utero auftritt.
Obwohl sich der Aromatasemangel während des fötalen Lebens bei beiden Geschlechtern manifestiert, bleiben die äußeren Genitalien bei 46,XY-Neugeborenen normal, und bei den meisten Jungen treten im Säuglings- und Kindesalter keine Symptome des Aromatasemangels auf (Deladoëy et al., 1999). Nur bei einem Jungen, über den Bouchoucha et al. (2014) berichteten, wurde das Vorhandensein einer glandulären Hypospadie und eines bilateralen Kryptorchismus mit Leistenhoden beschrieben; die Kausalität zwischen der CYP19A1-Mutation und der genitalen Anomalie bei diesem Patienten bleibt jedoch schwer fassbar.
Ein endokrinologisches Profil wurde bei einigen weiblichen Fällen mit Aromatasemangel während des ersten Monats des postnatalen Lebens beschrieben. Im Serum der Nabelschnur wurden niedrige Östrogenspiegel zusammen mit hohen Androgenspiegeln festgestellt, und in einigen Fällen kehrten die Androgenspiegel im Serum nach der Entbindung rasch auf den Normalwert zurück (Shozu et al., 1991; Deladoëy et al., 1999). Extrem hohe LH- und FSH-Serumspiegel, die zu hohen Serum-Androgenspiegeln führten, wurden bei zwei neugeborenen Mädchen mit Aromatasedefekt festgestellt (Belgorosky et al., 2003; Akçurin et al., 2016). Dieses anormale Serum-Gonadotropin-Muster könnte eine zentrale Veränderung in der Aktivität des Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Impulsgebers und/oder eine Wirkung auf Hypophysenebene widerspiegeln, die vermutlich durch erhöhte Androgene und Aromatasemangel während des fötalen und neonatalen Lebens induziert wird. Bouchoucha et al. (2014) beschrieben ein weibliches Neugeborenes, das bei der Geburt erhöhte Serumtestosteron- und Androstendionwerte aufwies, die sich danach normalisierten. Normale Serumtestosteronwerte wurden bei einem betroffenen Mädchen von 3 Tagen berichtet (Conte et al., 1994). Über die Gonadotropinspiegel während der Neugeborenenperiode bei betroffenen Jungen liegen keine Daten vor. Über sehr hohe serumfreie Testosteron- und Androstendionwerte in der zweiten Woche nach der Geburt, gefolgt von einem Rückgang auf den Normalbereich im ersten Lebensmonat, wurde nur bei einem betroffenen neugeborenen Jungen berichtet (Deladoëy et al., 1999). 4 Wochen nach der Geburt waren die Östradiolspiegel niedrig; der Androstendionspiegel sank auf den alters- und geschlechtsspezifischen Normalwert, während der freie Testosteronspiegel bereits in den Normalbereich gefallen war.