Aspirin zusätzlich zur Antikoagulation bei Patienten mit gleichzeitiger stabiler koronarer Herzkrankheit und Vorhofflimmern

Artikel, siehe S. 604

Patienten mit gleichzeitiger stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) und Vorhofflimmern (AF) haben ein hohes Risiko für ischämische Ereignisse und Blutungen und sind in der täglichen Praxis häufig anzutreffen, da 30 % der Patienten mit Vorhofflimmern auch eine KHK haben und bis zu 15 % der Patienten mit stabiler KHK gleichzeitig AF haben.16 In dieser Situation ist es von entscheidender Bedeutung, das antithrombotische Regime mit dem optimalen Nutzen-Risiko-Verhältnis zu ermitteln, das lebenslang angewendet werden sollte. Theoretisch könnten diese speziellen Patienten ein duales antithrombotisches Regime benötigen, das eine orale Antikoagulation und eine einzelne Thrombozytenaggregationsbehandlung kombiniert, um einerseits systemische Embolien und Schlaganfälle und andererseits wiederkehrende koronare und vaskuläre Ereignisse zu vermeiden. Auf der Grundlage von Beobachtungsdaten3,4,7,8 empfehlen die aktuellen Leitlinien und der Expertenkonsens jedoch die alleinige orale Antikoagulation als Standardstrategie zur Begrenzung des Blutungsrisikos bei diesen Patienten.9-11 Tatsächlich deuten die meisten Beobachtungsstudien darauf hin, dass die Kombination aus alleiniger Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie und oraler Antikoagulation mit einem höheren Blutungsrisiko verbunden ist, ohne dass ein eindeutiger Nutzen für ischämische Endpunkte besteht.3,4,7,8 Es ist jedoch zu betonen, dass erstens diese Literatur spärlich ist und zweitens diese Beobachtungsstudien mit Verzerrungen behaftet sind. Bei den meisten handelt es sich um retrospektive Analysen von Registern; die Verwendung einer einzelnen Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie zusätzlich zur oralen Antikoagulation wurde nicht nach dem Zufallsprinzip zugeteilt, und wichtige Störfaktoren wurden möglicherweise nicht richtig berücksichtigt. Bei Patienten, die zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses zusätzlich zur oralen Antikoagulation eine Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie erhielten, besteht wahrscheinlich ein höheres Risiko für ischämische Ereignisse als bei Patienten, die nur eine orale Antikoagulation erhielten, was die Möglichkeit einschränkt, einen Vorteil dieser Strategie gegenüber der oralen Antikoagulation allein nachzuweisen. Schließlich wurde in den meisten Studien das antithrombotische Regime nur zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses erfasst, und weder die Änderungen während der Nachbeobachtung noch das genaue antithrombotische Regime, das der Patient zum Zeitpunkt des Auftretens von ischämischen Ereignissen oder Blutungen tatsächlich eingenommen hat, wurden erfasst. Randomisierte Studien sind daher in diesem Zusammenhang dringend erforderlich. In dieser Ausgabe berichten Matsumura-Nakano et al12 über die Ergebnisse der OAC-ALONE-Studie (Optimizing Antithrombotic Care in Patients With Atrial Fibrillation and Coronary Stent), der ersten randomisierten Studie auf diesem Gebiet. Die Autoren sollten dazu beglückwünscht werden, dass sie dieses Problem in einer randomisierten Studie angegangen sind.

Die OAC-ALONE-Studie untersuchte die Hypothese, dass die orale Antikoagulation allein der Kombination aus einer Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie und oraler Antikoagulation nicht unterlegen ist.12 Diese offene, randomisierte Studie wurde 2013 in Japan gestartet und sah vor, 2000 Patienten mit stabiler KHK (mindestens ein Jahr nach dem letzten akuten Koronarereignis, medianes Intervall zwischen dem letzten perkutanen Koronarereignis und der Aufnahme in die Studie von 4,5 Jahren) und gleichzeitigem Vorhofflimmern aufzunehmen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme eine duale antithrombotische Therapie (alleinige Thrombozytenaggregationshemmer und orale Antikoagulation) erhielten, um zu prüfen, ob die Patienten die alleinige Thrombozytenaggregationshemmertherapie fortsetzen oder absetzen sollten. Die ursprünglich geplante Nachbeobachtungszeit betrug 18 Monate. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus allen Todesursachen, Myokardinfarkt, Schlaganfall (ischämisch oder hämorrhagisch) oder systemischer Embolie. Leider konnte die Studie die ursprüngliche Frage im Wesentlichen aufgrund der geringen Stichprobengröße nicht beantworten. Die Studie wurde am 31. Dezember 2016 wegen der schleppenden Patientenrekrutierung abgebrochen und umfasste schließlich nur 690 Patienten über einen Zeitraum von 38 Monaten. Die Studie leidet daher an mangelnder Schlagkraft, und die Nichtunterlegenheit konnte nicht nachgewiesen werden, obwohl eine große Nichtunterlegenheitsmarge gewählt worden war (50 % erhöhtes Risiko für den primären Endpunkt; Hazard Ratio, 1,5). Die Rate des primären Endpunkts betrug 15,7 % in der Gruppe mit alleiniger oraler Antikoagulation und 13,6 % in der Gruppe mit dualer Therapie (Hazard Ratio, 1,16; ; P=0,20 für Nichtunterlegenheit; P=0,45 für Überlegenheit). Bei den sekundären Endpunkten wurde in der dualen Therapiegruppe im Vergleich zur Gruppe mit alleiniger oraler Antikoagulation eine statistisch nicht signifikante Verringerung des zusammengesetzten ischämischen Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder systemische Embolie) um 17 % und ein statistisch nicht signifikanter Anstieg der schweren Blutungen der International Society on Thrombosis and Haemostasis um 27 % festgestellt. Diese aufschlussreichen Beobachtungen klären nicht die Frage, welche Strategie in der klinischen Praxis (und bei welchen Patienten) als Standard angesehen werden sollte, werden aber bei der Planung künftiger Studien von Nutzen sein.

Es sind jedoch einige Einschränkungen der OAC-ALONE-Studie hervorzuheben. Erstens führten das offene Studiendesign und das Fehlen eines Placebos zu erheblichen Unterschieden in der Intensität der oralen Antikoagulation zwischen den beiden Gruppen. Tatsächlich erhielt die Gruppe mit der dualen Therapie (alleinige Thrombozytenaggregationshemmer und orale Antikoagulation) eine geringere Dosis an Antikoagulanzien, entweder Vitamin-K-Antagonisten (weniger intensive Kontrolle des internationalen normalisierten Quotienten) oder direkte orale Antikoagulanzien, als die Gruppe mit alleiniger oraler Antikoagulation, was sich möglicherweise auf die Sicherheit, die Wirksamkeit oder beides in dieser Behandlungsgruppe auswirkte. Zweitens gab es in beiden Gruppen eine Crossover-Rate von annähernd 10 % zu dem alternativen antithrombotischen Regime, was nicht erwartet worden war und die Aussagekraft der Studie weiter verringert haben könnte. Schließlich erhielt die Mehrheit der Patienten Warfarin als orales Antikoagulans, obwohl derzeit viele Patienten direkte orale Antikoagulantien erhalten und dokumentiert wurde, dass die Verwendung direkter oraler Antikoagulantien anstelle von Warfarin eine Verringerung der Blutungsrate, insbesondere der intrakraniellen Blutungen, ermöglichen kann.13

Die Frage, ob bei Patienten mit stabiler kardiovaskulärer Störung und Vorhofflimmern eine einzelne Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie zur oralen Antikoagulation hinzugefügt werden sollte, bleibt ungeklärt. Daher sind weitere Studien mit ausreichender Leistung erforderlich. Idealerweise sollte es sich dabei um randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien handeln, um Unterschiede in der Antikoagulationsintensität zwischen den Gruppen zu vermeiden (insbesondere eine niedrigere Antikoagulation in der Gruppe mit dualer Therapie). Darüber hinaus könnte es von Bedeutung sein, Patienten mit hohem Risiko für ischämische Ereignisse (postakutes Koronarsyndrom, Diabetes mellitus oder komplexe perkutane Koronarintervention) und geringem Blutungsrisiko in die Studie einzubeziehen, um endgültig zu prüfen, ob die duale Therapie bei einigen Patienten mit gleichzeitiger stabiler KHK und Vorhofflimmern von Vorteil ist. Patienten mit hohem Blutungsrisiko wurden von der OAC-ALONE-Studie nicht ausgeschlossen. Schließlich könnte eine solche Studie auch Patienten einschließen, die zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses entweder eine duale Therapie (einzelne Thrombozytenaggregationshemmer und orale Antikoagulation) oder eine alleinige Antikoagulation erhalten, und nicht nur Patienten mit dualer Therapie, wie es in der vorliegenden Studie der Fall war. Bei Patienten mit dualer Therapie könnte getestet werden, ob sie die alleinige Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie fortsetzen oder absetzen, und bei Patienten mit alleiniger oraler Antikoagulation könnte getestet werden, ob sie die alleinige Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie wieder aufnehmen oder nicht. Dies könnte (1) die Rekrutierung erleichtern und (2) einen besseren Überblick darüber geben, welche antithrombotische Standardstrategie in der Gesamtpopulation von Patienten mit gleichzeitiger stabiler KHK und Vorhofflimmern gewählt werden sollte.

Fußnoten