Atracurium.
Atracurium, ein Muskelrelaxans von mittlerer Dauer, wird durch unspezifische Ester verstoffwechselt und spontan durch Hofmann-Abbau zersetzt. Beide Prozesse sind pH- und temperaturabhängig. Unter physiologischen Bedingungen erfolgt der Abbau von Atracurium hauptsächlich durch Esterhydrolyse; die Hofmann-Eliminierung spielt eine untergeordnete Rolle. Mangelhafte oder abnormale Butyrylcholinesterasen haben nur geringe oder gar keine Auswirkungen auf den Abbau von Atracurium. Andere Forscher und ich haben die Auswirkungen sowohl des Alters als auch potenter Inhalationsanästhetika auf die Dosis-Wirkungs-Beziehungen von Atracurium bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen untersucht.80-84 Auf der Grundlage des Gewichts (μg/kg) war der ED95 für Atracurium bei Säuglingen im Alter von 1 bis 6 Monaten und Jugendlichen ähnlich, während Kinder einen höheren Dosisbedarf hatten. Auf der Grundlage der Fläche (μg/m2) war der ED95 für Atracurium bei Kindern und Jugendlichen ähnlich, und der ED95 (mg/m2) für Atracurium bei Säuglingen war viel niedriger. Bei äquipotenten Dosen (1 × ED95) betrug die Wirkungsdauer (Zeit von der Injektion bis zur 95%igen Erholung) 23 Minuten bei Säuglingen und 29 Minuten bei Kindern und Jugendlichen, verglichen mit 44 Minuten bei Erwachsenen. Die Zeit von der Injektion bis T25 (d. h. 25% neuromuskuläre Übertragung) betrug 10 Minuten bei Säuglingen, 15 Minuten bei Kindern und Jugendlichen und 16 Minuten bei Erwachsenen. Bei T25 werden zusätzliche Dosen benötigt, um die Entspannung für die Operation aufrechtzuerhalten. Bei höheren Vielfachen des ED95 ist die Wirkungsdauer länger, aber die Zeiten von T5 bis T25 sind gleich lang. Die kürzere Wirkungsdauer beim Säugling könnte auf einen Unterschied in der Pharmakokinetik zurückzuführen sein. Die Pharmakokinetik von Atracurium unterscheidet sich bei Säuglingen, Kindern und Erwachsenen. Das Verteilungsvolumen ist größer und die Eliminationshalbwertszeit ist bei Säuglingen offenbar kürzer als bei Kindern oder Erwachsenen. Aus diesen Gründen ist die Clearance bei Säuglingen schneller.
Brandom et al80 haben eine kontinuierliche Infusion von verdünntem Atracurium (200 μg/ml) nach einer Bolusinfusion verwendet, um die neuromuskuläre Blockade bei 95 % ± 5 % zu halten. Zur Aufrechterhaltung dieses Grades an Steady-State-Blockade waren 8 bis 10 μg/kg/min bei Lachgas-, Thiopental- und Narkoseanästhesie nach einem anfänglichen Bolus erforderlich. Bei verlängerter Infusion wurde keine Akkumulation beobachtet; die neuromuskuläre Übertragung erholte sich sofort. Die Erholung der neuromuskulären Übertragung bei gleichem Grad der Blockade war bei allen drei Anästhetika ähnlich. Aus diesen Daten lässt sich die Entfernung von Atracurium abschätzen. Im Steady-State entspricht die Infusionsrate (Iss) der Abbaurate (Rss) von Atracurium. Der Abbau steht in direktem Zusammenhang mit der Clearance und dem CPss 95. Bei Kindern liegt der CPss 95 während der so genannten balancierten Anästhesie bei etwa 2 μg/ml. Der Bedarf an Atracurium-Infusionen bei Kindern während einer Lachgas- und Narkoseanästhesie kann mit den Werten verglichen werden, die bei mehreren Altersgruppen von Erwachsenen während ähnlicher Anästhesieverabreichungen festgestellt wurden. d’Hollander et al85 stellten fest, dass bei Patienten im Alter von 16 bis 85 Jahren die Steady-State-Atracurium-Infusionsrate im Durchschnitt 14,4 mg/m2/h betrug; dies entspricht 240 mg/m2/min. Dieser Wert ist ähnlich hoch wie die von mir festgestellten 226 mg/m2/min. Atracurium wird nicht über die Nieren oder die Leber ausgeschieden, da es durch Hofmann-Eliminierung und Esterhydrolyse biologisch abgebaut wird. Die Ausgangsverbindung und ihre Metaboliten werden jedoch normalerweise in der Galle und im Urin gefunden.86 Da Atracurium für die Ausscheidung nicht von der Niere abhängt, sind seine Eliminationshalbwertszeit und Wirkungsdauer bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht verlängert (siehe Tabelle 115-10).87-89 Fahey et al87 fanden bei diesen Patienten keine Veränderung der Kinetik oder der Wirkungsdauer und der Erholungsrate von Atracurium. Hunter, Jones und Utting88 fanden ebenfalls keinen Unterschied in der Wirkungsdauer.
Atracurium ist ein Gemisch aus 10 optischen und geometrischen Isomeren.90 Das optische Isomer R-R91 in der cis-cis-Konfiguration, Cisatracurium, ist etwa 1,5-mal stärker als Atracurium und setzt bei hohen Dosen kein Histamin frei.92 Cisatracurium wird offenbar in erster Linie durch Hofmann-Eliminierung, einen pH-abhängigen chemischen Abbau, abgebaut, wobei zunächst Laudanosin und ein monoquaternäres Acrylat entstehen. Plasmaesterasen hydrolysieren das monoquaternäre Acrylat zu einem monoquaternären Alkohol; eine weitere Hofmann-Eliminierung kann ein weiteres Laudanosin-Molekül bilden. Nierenversagen oder Lebererkrankungen haben nur minimale Auswirkungen auf die Pharmakodynamik von Cisatracurium.24, 93 Da Cisatracurium potenter ist als Atracurium, reichert sich bei Patienten nach einem Bolus oder einer längeren Infusion weniger Laudanosin an. Dhonneur et al94 infundierten Cisatracurium bei Patienten mit akutem Atemnotsyndrom (ARDS) über einen Zeitraum von einem halben bis acht Tagen. Die Clearance von Cisatracurium unterschied sich kaum von der bei gesunden Patienten, und die Laudanosin-Plasmakonzentrationen lagen unter 1200 ng/ml. Reich et al95 infundierten Cisatracurium bei Säuglingen nach einer kongenitalen Herzoperation. Die Clearance von Cisatracurium war hoch, und die Dauer der Restblockade war gering. Die Laudanosin-Plasmakonzentrationen lagen unter 2000 ng/ml.
Laudanosin ist das wichtigste Endprodukt des Abbaus von Atracurium.84, 96 Die Nebenprodukte des Atracurium-Stoffwechsels haben keine neuromuskulär blockierende Wirkung und werden über die Leber und die Nieren ausgeschieden.86, 97 Laudanosin reichert sich bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz an, und seine Serumkonzentration bleibt über einen längeren Zeitraum erhöht.98 In hohen Dosen hat Laudanosin bei Hunden und Kaninchen91, nicht aber bei Katzen, nachweislich eine Stimulation des zentralen Nervensystems bewirkt.99 Es erhöht auch die minimale alveolengängige Konzentration (MAC) von Halothan bei Kaninchen,100 und bei Hunden führt es zu elektroenzephalographischen Veränderungen der Erregung während der Halothan-Narkose.101 Unerwünschte Wirkungen, die bei der Akkumulation von Laudanosin beobachtet wurden, können teilweise auf eine Interaktion mit neuronalen Nikotinrezeptoren (z. B. α4β2- und α3β4-Rezeptoren) zurückgeführt werden.102 Die klinische Bedeutung von Laudanosin bei Patienten mit Nierenversagen, insbesondere nach wiederholten Dosen von Atracurium, ist nicht geklärt. Atracurium wurde jedoch bei Patienten 22 bis 106 Stunden lang infundiert, ohne dass es zu nachteiligen Auswirkungen kam.97