Bazilläre Angiomatose (epithelioide Angiomatose)

Sind Sie sich der Diagnose sicher?

Die Diagnose der bazillären Angiomatose (BA) kann durch die charakteristischen Hautläsionen gestellt werden, die durch eine histopathologische Untersuchung bestätigt werden (Abbildung 1). Die Biopsie zeigt eine Angioproliferation und Mikroorganismen, die mit der Warthin-Starry-Silberfärbung angefärbt wurden (Abbildung 2). Die Patienten sind in der Regel immungeschwächt. Obwohl es sich bei der BA um eine systemische Erkrankung handelt, führen die kutanen Läsionen zur Erkennung dieser Entität.

Abbildung 1.

Bazilläre Angiomatose. Angioproliferation und neutrophiles Infiltrat (H&E).

Abbildung 2.

Bazilläre Angiomatose. Positive Färbung mit Wartin-Starry-Färbung.

Worauf Sie bei der Anamnese achten sollten

BA tritt am häufigsten bei Patienten mit Immunsuppression durch HIV auf. Die CD4-Zahl der betroffenen Patienten liegt in der Regel unter 200 Zellen/ul.

Eine deutsche Studie mit mehr als 17.500 HIV-infizierten Patienten, die zwischen 1990 und 1998 durchgeführt wurde, ergab eine Prävalenz von 1,2 BA-Fällen auf 1000 HIV-infizierte Patienten. Eine amerikanische Studie schätzte 1 Fall von BA auf 25 bis 50 Patienten mit HIV-assoziiertem Kaposi-Sarkom.

Mit der Einführung von HAART ging die Prävalenz von BA zurück.

BA wird durch eine Infektion mit Bartonella henselae (Bh) oder Bartonella quintana (Bq) verursacht. Es wurde berichtet, dass mehrere HIV-infizierte Patienten serologische Beweise für eine Bh-Exposition mehrere Jahre vor der Entwicklung klinischer Manifestationen von BA haben. Bei der Entnahme von Serumproben von 340 HIV-Patienten wurden bei 76 (22,3 %) Antikörper gegen Bh und Bq gefunden. Von mehreren untersuchten Faktoren für die Seroprävalenzrate (Alter, Geschlecht, intravenöser Drogenkonsum, CD4-Zahl) war nur das Alter statistisch signifikant.

BA wurde auch bei Patienten mit anderen Ursachen der Immunsuppression, bei Patienten mit Leukämien und anderen neoplastischen Prozessen sowie bei Empfängern von soliden Organtransplantaten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, festgestellt. BA wurde auch bei einigen wenigen Patienten mit intaktem Immunsystem festgestellt.

BA scheint häufiger bei Männern aufzutreten, und es wurde die Möglichkeit in Betracht gezogen, dass ein unbekannter Faktor eine schützende Wirkung bei Frauen ausüben könnte. BA bei Kindern ist sehr selten, wurde aber sowohl bei immunsupprimierten als auch bei immunkompetenten Personen berichtet.

Die tatsächliche Inzidenz von Bartonella-Infektionen ist schwer zu ermitteln, da es sich meist nicht um eine meldepflichtige Erkrankung handelt.

Ein Katzenkratzer oder -biss ist stark mit BA verbunden, wie bei der Katzenkratzkrankheit. Katzen sind das Hauptreservoir für Bh, und bei bis zu 50 % der Katzen in den Vereinigten Staaten wurden Antikörper gegen Bh nachgewiesen. Kultur-positive Katzen sind selten krank und können nicht von Katzen ohne Bh unterschieden werden. Die Bh-Infektion zwischen Katzen hängt vom Katzenfloh (Ctenocephalides felix) ab.

Kürzlich wurde berichtet, dass bei 10 % der gesunden und 27 % der kranken Hunde im Südosten der USA Antikörper gegen Bh nachgewiesen wurden; ob dies jedoch von klinischer Bedeutung ist, ist unklar. In einer deutschen Studie wurde bei 11 der 21 Patienten mit Bh und HIV-Infektion ein Kontakt mit Katzen (traumatisch oder nicht) nachgewiesen.

BA bleibt nachweislich in roten Blutkörperchen lebensfähig, die 35 Tage lang bei 4 °C gelagert wurden (rote Blutkörperchen wurden in vitro mit Bh geimpft). Damit besteht die Möglichkeit, dass eine Infektion mit Bh durch die Transfusion von Bluteinheiten asymptomatischer Blutspender übertragen wird.

Charakteristische Befunde bei der körperlichen Untersuchung

Drei Arten von Hautläsionen wurden bei BA beschrieben:

pyogene granulomartige Läsionen

subkutane Knötchen

hyperpigmentierte indurierte Plaques

Die pyogenen granulomartigen Läsionen können in der Größe von 1 mm bis zu mehreren Zentimetern variieren. Es handelt sich um rote, oft gestielte Knötchen, die fest, aber brüchig, oft leicht schmerzhaft und gelegentlich blutend sind.

Die subkutanen Knötchen liegen tiefer und können einen Durchmesser von bis zu mehreren Zentimetern haben. Sie zeigen in der Regel keine epidermalen Veränderungen, aber in einigen Fällen ähneln sie Abszessen und bilden Geschwüre (Abbildung 3).

Abbildung 3.

Bazilläre Angiomatose, subkutane Knötchen.

Die hyperpigmentierten Plaques treten häufiger bei schwarzen Patienten auf und präsentieren sich als verhärtete ovale Plaques mit undeutlichen Rändern (Abbildung 4, Abbildung 5). Die Oberfläche der Plaques kann uneben und in der Mitte hyperkeratotisch sein. Sie treten am häufigsten an den Extremitäten auf.

Abbildung 4.

Bazilläre Angiomatose, Hyperpigmentierung.

Abbildung 5.

Bazilläre Angiomatose, hyperpigmentierte Plaques.

Die Hautläsionen können solitär oder multipel sein, sogar bis zu einigen hundert. Patienten mit multiplen Läsionen können mehr als einen Morphologietyp aufweisen.

Die Läsionen der BA treten auch an den Schleimhäuten der Atemwege und des Magen-Darm-Trakts (häufig in der Mundhöhle), in Herz, Leber, Milz, Lymphknoten, Knochenmark, Muskeln und Gehirn auf. Die extrakutane Beteiligung der BA verläuft in der Regel indolent, kann aber auch einen akuten Verlauf nehmen, der zum Tod führen kann. Kutane Läsionen können vorhanden sein oder auch nicht.

Patienten mit BA haben oft konstitutionelle Symptome: Fieber, Gewichtsverlust und Erbrechen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit extrakutaner Beteiligung.

Erwartete Ergebnisse diagnostischer Untersuchungen

Die Kultur von Bh erfordert eine Inkubationszeit von 2-6 Wochen für die primäre Isolierung, und die Isolierung ist bei Patienten ohne systemische Erkrankung oft erfolglos. Die Bakterien können auch durch Elektronenmikroskopie identifiziert werden.

PCR-Enzymimmunoassay ist eine schnelle Identifizierungsmethode. Die Amplifikation des Bh-Gens wurde in einigen Studien mit 100%iger Spezifität angewandt, die Sensitivität lag jedoch nur zwischen 43% und 73%. Die schwankende Empfindlichkeit und der Bedarf an hochspezialisierten Geräten und Personal machen die PCR etwas unpraktisch.

Die Serologie für Bh ist praktischer als die PCR. Die beiden wichtigsten Diagnoseverfahren sind der indirekte Fluoreszenztest (IFA) und der Enzymimmunoassay (EIA). Ein positiver IgM-EIA weist auf eine akute Erkrankung hin. Da IgM-Antikörper nicht lange halten (3 Monate), werden sie nur selten entdeckt, und negative Ergebnisse schließen eine akute Erkrankung nicht aus.

IgG-Antikörper nehmen ebenfalls mit der Zeit ab, wobei nur 25 % der Patienten nach einem Jahr noch positiv sind. Zu den Nachteilen der Serologie gehören eine variable Sensitivität und Spezifität, die Unfähigkeit, zwischen aktiver und früherer Infektion zu unterscheiden, und eine gelegentliche Kreuzsensitivität mit anderen Bartonella-Arten. Bei immunsupprimierten Patienten sind oft keine Antikörper nachweisbar.

Die Diagnose von BA basiert daher hauptsächlich auf der klinischen Beurteilung und den histopathologischen Befunden; die Laborauswertung dient zur Bestätigung des Anfangsverdachts.

Diagnosebestätigung

Die Differentialdiagnose von BA umfasst das Kaposi-Sarkom, das pyogene Granulom, die Verruga peruana und verschiedene Angiome, insbesondere das epithelioide Hämangiom.

Die Abgrenzung zum Kaposi-Sarkom ist von größter Bedeutung, da beide Erkrankungen in der Regel bei HIV-infizierten Patienten und in anderen Zuständen der Immuninkompetenz auftreten. Da das BA potenziell tödlich verläuft und behandelbar ist, kann es, wenn es übersehen wird, tragisch enden. In seltenen Fällen können Kaposi-Sarkom und BA bei ein und demselben Patienten nebeneinander auftreten; die für das Kaposi-Sarkom charakteristischen Makel, Flecken und oberflächlichen Plaques sind bei der BA in der Regel nicht zu sehen. Wenn BA als Plaques auftritt, sind die Läsionen schlecht definiert und ähneln oft einer Zellulitis.

Die histopathologischen Merkmale ermöglichen in der Regel auch eine Unterscheidung zwischen BA und Kaposi-Sarkom. Der Nachweis der körnigen Bakterienklumpen ist ein charakteristisches Merkmal der BA. Ihre Natur kann durch Warthin-Starry-Färbung oder Elektronenmikroskopie bestätigt werden. Beide Erkrankungen sind angioproliferativ, aber die Gefäßräume des Kaposi-Sarkoms sind schlitzförmig, während sie beim BA rund sind.

Die Endothelzellen der BA sind polygonal, während sie beim Kaposi-Sarkom spindelförmig sind. Die Neutrophilen sind zahlreich mit Trümmern, und das Stroma ist beim BA stark ödematös. Hyaline Kügelchen, die häufig beim Kaposi-Sarkom zu sehen sind, fehlen bei BA, während das Kaposi-Sarkom in der Regel eine positive Färbung mit HHV8 aufweist.

Pyogene Granulome können klinisch nicht von BA unterschieden werden, da pyogene granulomähnliche Läsionen eine der wichtigsten klinischen Erscheinungsformen von BA sind und auch histopathologisch BA ähneln können. Pyogene Granulome treten meist solitär auf, aber es wurde auch über gruppierte Läsionen und weit verbreitete Läsionen berichtet.

Bei BA sind die Läsionen häufiger multipel und haben eine variable Morphologie, obwohl auch einzelne Läsionen von BA auftreten können.

Die Histopathologie unterscheidet sich. Neutrophile in pyogenen Granulomen sind nur in erodierten oder ulzerierten Läsionen vorhanden, granuläres Material ist nicht vorhanden, und die Färbung mit Silberfärbung ist negativ. Die klinischen und histopathologischen Ähnlichkeiten zwischen BA und pyogenem Granulom veranlassten zu Untersuchungen hinsichtlich einer möglichen ähnlichen Ursache. Eine große Serie von Proben pyogener Granulome wurde auf Bartonella-Spezies untersucht; keine wurde positiv gefunden.

Die durch Bartonella bacilliformis verursachte Verruga peruana kann der BA ähneln, da es sich bei den Läsionen um Papeln oder Knötchen handelt, von denen einige gestielt sind und die häufig hämangiomatös oder hämorrhagisch sind. Die Läsionen bei Verruga peruana sind in der Regel multipel und betreffen das Gesicht, die Gliedmaßen und die Schleimhäute.

Nur wenige Patienten mit Verruga peruana erinnern sich an eine akute fieberhafte Erkrankung (Oroya-Fieber) in den letzten Monaten. Die Biopsie der Verruga peruana zeigt zwar die Merkmale einer Angioproliferation, aber kein dichtes neutrophiles Infiltrat. Bartonella bacilliformis kann im Zytoplasma der Endothelzellen nachgewiesen werden. Verruga peruana ist in Teilen Perus und der benachbarten Andenländer endemisch, und die Diagnose sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der Patient die endemischen Gebiete besucht hat.

Gefäßtumore, insbesondere epithelioide Hämangiome (angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie) können bei der klinischen Diagnose Schwierigkeiten bereiten. Einzelne oder multiple dermale oder subkutane Knötchen sind hauptsächlich auf der Kopfhaut und im Gesicht lokalisiert. Bei epitheliodalen Hämangiomen findet sich in der Regel eine Eosinophilie im peripheren Blut.

In der Biopsie findet sich eine Vermehrung kleiner bis mittelgroßer Blutgefäße, die oft eine lobuläre Architektur aufweisen. Die Gefäßkanäle sind von vergrößerten (epithelioiden) Endothelzellen ausgekleidet. Ein perivaskuläres Infiltrat besteht hauptsächlich aus Lymphozyten und Eosinophilen, nicht aus Neutrophilen.

Wer ist gefährdet, diese Krankheit zu entwickeln?

Die Reaktion auf eine Infektion mit Bh hängt vom Immunstatus der infizierten Person ab. Bei Personen mit einem intakten Immunsystem ist die Reaktion granulomatös. Die Infektion mit Bartonella induziert eine durch den Tumornekrosefaktor (TNF) gamma vermittelte TH1-Zellreaktion, die eine granulomatöse Erkrankung (Katzenkratzkrankheit) hervorruft.

Bei Patienten mit HIV-Infektion sind sowohl die Granulombildung als auch die Makrophagenfunktion gestört.

Bei immunkompetenten Patienten ist die Reaktion vorwiegend vasoproliferativ. Es wird angenommen, dass Bartonellen Zytokine und Wachstumsfaktoren des Wirts oder der Zielzellen modulieren, was zur Angiogenese führt. Als Reaktion auf die Bh-Infektion produzieren Monozyten, Endothelzellen und Hepatozyten Interleukin-8 (IL-8).

In In-vitro-Angiogenese-Tests erwies sich die Bh-induzierte Zellproliferation und Kapillartransformation als IL-8-abhängig.

Der Immunstatus des Wirts bestimmt die Anzahl und Verteilung der Läsionen bei BA.

Was ist die Ursache der Krankheit?
Etiologie
Pathophysiologie

BA wird durch eine Infektion mit Bartonella henselae (Bh), einem anspruchsvollen, gramnegativen, aeroben und oxidase-negativen Bazillus, oder mit Bartonella quintana (Bq) verursacht. Bh ist auch eine Ursache der Katzenkratzkrankheit und wurde mit einem bakteriämischen Syndrom und einer Peliosis-Hepatitis in Verbindung gebracht. Bq verursacht Grabenfieber.

Positive Silberfärbung der Bakterien in den histopathologischen Proben, Ultramikroskopie, Kultur und Serologie haben die Rolle dieser Bartonella-Spezies bei der BA bestätigt.

Systemische Implikationen und Komplikationen

Extrakutane BA verschont kein Organ. Die Leber ist häufig betroffen und kann ohne Hautläsionen befallen werden.

Die durch Bh, aber nicht durch Bq verursachte bazilläre Peliosis ist eine besondere Form der hepatosplenischen Bartonella-Krankheit, die bei immungeschwächten Wirten auftritt. Sie ist durch die Bildung von blutgefüllten zystischen Räumen gekennzeichnet, die in der Regel nicht so stark vasoproliferieren wie die Hautläsionen. Sie äußert sich durch gastrointestinale Symptome, abdominale Blähungen, Hepatosplenomegalie, Fieber, Schüttelfrost und schwere Anämie.

Die häufigste kardiale Manifestation ist die Endokarditis. Eine pulmonale Beteiligung ist selten und kann in Form einer Lungenentzündung oder eines Pleuraergusses auftreten.

Neurologische Komplikationen der Bh-Infektion sind selten, und die häufigste Erscheinungsform ist eine Enzephalopathie. Augenmanifestationen sind nicht selten, wobei eine Neuroretinitis am häufigsten auftritt.

Klinische Manifestationen einer Knochenbeteiligung sind tiefe schmerzhafte Knötchen, die auf Röntgenbildern osteolytisch sind. Es wurde eine Osteomyelitis beschrieben.

Das bakteriämische Bartonella-Syndrom ist ein komplexes Symptomensyndrom mit Unwohlsein, Müdigkeit, Anorexie, Gewichtsverlust und Fieber. Die Symptome bleiben oft über Wochen oder Monate unerkannt.

Behandlungsmöglichkeiten

Erythromycin oral oder intravenös

Clarithromycin

Azithromycin

Doxycyclin

Rifampin

Fluorchinolone?

Trimethoprim-Sulfomethoxazol

Cephalosporine?

Die Behandlung von BA hängt vom Ausmaß der klinischen Beteiligung und dem Immunstatus des Patienten ab.

In der Literatur gibt es eine erhebliche Kluft zwischen der Empfindlichkeit von Bh gegenüber Antibiotika in vitro und ihrer klinischen Wirksamkeit. Bartonella-Spezies haben sich als empfindlich gegenüber einer Reihe von antimikrobiellen Wirkstoffen erwiesen. Die folgenden Wirkstoffe haben in vitro bakteriostatische Aktivität gezeigt: Makrolide, Tetracycline, Beta-Lactame, Cephalosporine, Rifampin, Ciprofloxacin und Trimethoprim-Sulfamethoxazol.

Nur Aminoglycoside zeigten in vitro bakterizide Aktivität gegen Bartonella.

Das derzeitige Wissen über die Behandlung von BA basiert eher auf Fallbeobachtungen als auf kontrollierten Studien.

Immunkompromittierte Patienten sprechen in der Regel viel besser und schneller an als immunkompetente Patienten. Da die BA überwiegend Personen mit geschwächtem Immunsystem betrifft, spricht sie schnell auf die Behandlung an, und die Hautläsionen beginnen innerhalb der ersten Woche der Therapie zu verschwinden und bilden sich innerhalb von vier Wochen vollständig zurück.

Es wird empfohlen, Patienten 8 bis 12 Wochen lang zu behandeln. Rückfälle sind häufig und eine Erhaltungstherapie ist oft erforderlich. In der Regel werden antibakterielle Mittel in der gleichen Dosis für die Erstbehandlung und die Erhaltungstherapie verwendet.

Optimaler therapeutischer Ansatz für diese Krankheit

Die am häufigsten verwendeten Mittel sind Makrolide. Trotz seiner nur bakteriostatischen Eigenschaften hat Erythromycin bei BA eine dramatische Wirkung gezeigt. Die Wirkung von Erythromycin auf die Bq-induzierte Endothelzellproliferation wurde mit einem Wildtyp-Stamm und einer Erythromycin-resistenten Bq-Mutante untersucht. Es zeigte sich, dass Erythromycin die durch beide Bq-Stämme induzierte Proliferation der dermalen mikrovaskulären Zellen signifikant hemmte (Abbildung 6, Abbildung 7).

Abbildung 6.

Bazilläre Angiomatose vor der Behandlung.

Abbildung 7.

Bazilläre Angiomatose nach 3 Wochen oraler Gabe von 2 g Erythromycin täglich.

Doxycyclin und Gentamycin zeigten keine solche Wirkung. Diese Daten deuten darauf hin, dass Erythromycin, unabhängig von seiner ausschließlich bakteriostatischen Wirkung, die Proliferation von Endothelzellen deutlich hemmt; dies könnte ein Hinweis auf seine Wirksamkeit bei BA sein. Erythromycin wird in einer Dosis von 2,0 g täglich oral verabreicht (am häufigsten 500 mg viermal täglich). Erythromycin wird intravenös verabreicht, wenn eine gastrointestinale Unverträglichkeit vorliegt oder wenn eine schlechte Resorption zu erwarten ist.

Einige empfehlen Clarithromycin (250 mg zweimal täglich oral) oder Azithromycin (1,0 g einmal täglich). Clarithromycin hat weniger gastrointestinale Nebenwirkungen. Die Wirkstoffkonzentrationen von Clarithromycin und Azithromycin in der Haut sind nach oraler Gabe höher als die von Erythromycin. Doxycyclin 100 mg oral zweimal täglich hat sich ebenfalls als wirksam erwiesen. Doxycyclin kann auch intravenös verabreicht werden.

Eine Kombinationstherapie mit zusätzlichem Rifampin (300 mg oral zweimal täglich) zu Erythromycin oder Doxycyclin wurde für immunsupprimierte Patienten mit schwerer lebensbedrohlicher Erkrankung empfohlen.

Behandlungsversagen wurde beobachtet, wenn Fluorchinolone, Trimethoprim-Sulfamethoxazol und Cephalosporine mit engem Spektrum verwendet wurden.

Bei extrakutaner Beteiligung von BA werden ähnliche antibakterielle Schemata verwendet. Die Einzelheiten würden den Rahmen dieses Artikels sprengen, da die Behandlung vom betroffenen Organ abhängt und ein erheblicher Mangel an Kenntnissen über wirksame Therapien für kompliziertere Folgen der Infektion besteht.

Patientenmanagement

Regelmäßige Nachsorge von Patienten mit BA ist obligatorisch, da Rückfälle häufig sind. Bei HIV-infizierten Patienten spiegeln die Rückfälle den aktuellen Immunstatus des Patienten wider. Die Erkennung von Rückfällen der kutanen Läsionen basiert auf den klinischen Befunden. Rückfälle treten auf, wenn Antibiotika weniger als 3 Monate lang verabreicht werden, insbesondere bei immungeschwächten HIV-infizierten Patienten.

Wenn Symptome und Anzeichen vorliegen, die auf eine extrakutane Beteiligung hinweisen, müssen geeignete bildgebende und radiologische Untersuchungen durchgeführt werden.

Patienten mit HIV-Infektion müssen eine retrovirale Therapie erhalten, und ihre CD4-Zahl und Viruslast müssen regelmäßig überwacht werden.

Ungewöhnliche klinische Szenarien, die bei der Behandlung der Patienten zu berücksichtigen sind

Da die BA buchstäblich jedes Organsystem betreffen kann, ist das Potenzial für ungewöhnliche klinische Präsentationen praktisch unbegrenzt. Bei jedem immungeschwächten Patienten, insbesondere bei HIV-Patienten, sollte BA bei Vorhandensein oder Fehlen von Hautläsionen zur Differentialdiagnose hinzugefügt werden.

Was ist die Evidenz?

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