Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP-SMX), auch Bactrim*, Septra* oder Cotrim* genannt, ist die Behandlung der Wahl. Das typische Behandlungsschema für immunkompetente Erwachsene ist TMP 160 mg plus SMX 800 mg (eine Tablette in doppelter Stärke), oral, zweimal täglich, 7-10 Tage lang. Bei HIV-infizierten Patienten kann eine längere Therapie erforderlich sein.
Für Personen, die allergisch auf TMP-SMX reagieren (oder es nicht vertragen), gibt es bisher keine hochwirksamen Alternativen. Für diese Personen kommen die Beobachtung und symptomatische Behandlung, die Verwendung eines Antibiotikums, dessen Wirksamkeit gegen Cyclospora auf begrenzten Daten beruht, oder die Desensibilisierung gegen TMP-SMX in Betracht. Letzteres sollte nur bei ausgewählten Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Behandlung benötigen, von einem Allergologen untersucht wurden und keine lebensbedrohliche Allergie haben.
Anekdotische oder unveröffentlichte Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Medikamente unwirksam sind: Albendazol, Trimethoprim (bei Verwendung als Einzelmittel), Azithromycin, Nalidixinsäure, Tinidazol, Metronidazol, Chinacrin, Tetracyclin, Doxycyclin und Diloxanidfuroat. Obwohl Daten aus einer kleinen Studie unter HIV-infizierten Patienten in Haiti darauf hindeuten, dass Ciprofloxacin eine bescheidene Aktivität gegen Cyclospora haben könnte, deuten umfangreiche anekdotische Erfahrungen unter vielen immunkompetenten Personen darauf hin, dass Ciprofloxacin unwirksam ist.
* Die Verwendung von Markennamen dient nur der Identifizierung und impliziert keine Billigung durch den Public Health Service oder das U.S. Department of Health and Human Services.