Kurz nach der Niederlage von Maxentius traf Konstantin mit Licinius in Mediolanum (dem heutigen Mailand) zusammen, um eine Reihe von politischen und dynastischen Vereinbarungen zu bestätigen. Ein Ergebnis dieses Treffens ist als das Edikt von Mailand bekannt geworden, das den Christen die Duldung gewährte und persönliches und gesellschaftliches Eigentum, das während der Verfolgung beschlagnahmt worden war, zurückgab. Die erhaltenen Abschriften dieses Dekrets sind die, die Licinius in den östlichen Teilen des Reiches aushängen ließ. Aber Konstantin ging weit über die in Mediolanum vereinbarte gemeinsame Politik hinaus. Bereits 313 schenkte er dem Bischof von Rom den kaiserlichen Besitz des Lateran, wo bald eine neue Kathedrale, die Basilica Constantiniana (heute San Giovanni in Laterano), entstand. In diesen frühen Jahren seiner Herrschaft begann Konstantin mit dem Erlass von Gesetzen, die der Kirche und ihrem Klerus steuerliche und rechtliche Privilegien und Befreiungen von den städtischen Lasten einräumten. Wie er in einem Brief aus dem Jahr 313 an den Prokonsul von Afrika schrieb, sollte der christliche Klerus nicht durch weltliche Ämter von seinen religiösen Pflichten abgelenkt werden, „denn wenn sie frei sind, der Gottheit den höchsten Dienst zu erweisen, ist es offensichtlich, dass sie den Staatsgeschäften großen Nutzen bringen.“ In einem anderen Brief, der an den Bischof von Karthago gerichtet war, erwähnte Konstantin den spanischen Bischof Hosius, der später in der Regierungszeit als sein Berater wichtig war und möglicherweise – da er vor dem Feldzug gegen Maxentius mit Konstantin in Gallien gewesen sein könnte – bei der Bekehrung des Kaisers eine wichtige Rolle spielte.
Konstantins persönliche „Theologie“ geht mit besonderer Klarheit aus einer bemerkenswerten Reihe von Briefen hervor, die sich von 313 bis in die frühen 320er Jahre erstrecken und das donatistische Schisma in Nordafrika betreffen. Die Donatisten behaupteten, dass Priester und Bischöfe, die einmal vom christlichen Glauben abgefallen waren, nicht wieder in die Kirche aufgenommen werden konnten. Konstantins größte Sorge war, dass eine gespaltene Kirche den christlichen Gott beleidigen und so göttliche Rache über das Römische Reich und Konstantin selbst bringen würde. Das Schisma war nach Konstantins Ansicht vom Satan inspiriert. Seine Anhänger widersetzten sich der Gnade Christi, wofür sie beim Jüngsten Gericht die ewige Verdammnis zu erwarten hätten. In der Zwischenzeit sollten die rechtschaffenen Mitglieder der christlichen Gemeinschaft Geduld und Langmut zeigen. Damit ahmten sie Christus nach, und ihre Geduld würde anstelle des Martyriums belohnt werden – denn das eigentliche Martyrium stand den Christen in einer Zeit des Friedens für die Kirche nicht mehr offen. Konstantin hatte keinen Zweifel daran, dass die Beseitigung des Irrtums und die Verbreitung der wahren Religion sowohl seine persönliche Pflicht als auch ein angemessener Gebrauch des kaiserlichen Amtes waren. Sein Anspruch, „Bischof derer zu sein, die außerhalb der Kirche stehen“, kann in diesem Sinne interpretiert werden. Andere derartige Äußerungen in Briefen an kaiserliche Beamte und christliche Geistliche zeigen, dass Konstantins Bekenntnis zum Christentum fester und weniger zweideutig war, als manche meinen. Eusebius bestätigte, was Konstantin selbst glaubte: dass er eine besondere und persönliche Beziehung zum christlichen Gott hatte.
Konstantins zweite Einmischung in eine kirchliche Angelegenheit folgte auf die Niederlage des Licinius, aber die Kontroverse über den Arianismus mit ihren komplizierten Erkundungen der genauen Natur der Dreifaltigkeit, die in schwierigem Griechisch formuliert waren, war ebenso weit von Konstantins Bildungshintergrund entfernt wie von seinem ungeduldigen, drängenden Temperament. Dem Konzil von Nicäa, das im Frühsommer 325 mit einer Ansprache des Kaisers eröffnet wurde, war bereits ein Brief an den Hauptprotagonisten, Arius von Alexandria, vorausgegangen, in dem Konstantin die Meinung vertrat, dass der Streit nur durch übermäßige Muße und akademische Auseinandersetzungen angefacht wurde, dass der Streitpunkt trivial sei und ohne Schwierigkeiten gelöst werden könne. Sein Optimismus war nicht gerechtfertigt: Weder dieser Brief noch das Konzil von Nicäa selbst oder der zweite Brief, in dem Konstantin auf die Annahme der Schlussfolgerungen des Konzils drängte, waren geeignet, einen Streit zu lösen, bei dem die Teilnehmer ebenso unnachgiebig waren wie die theologischen Fragen subtil waren. Tatsächlich war der Arianismus mehr als 40 Jahre lang nach dem Tod Konstantins die offizielle Orthodoxie des östlichen Reiches.
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Das Konzil von Nizäa fiel fast genau mit den Feierlichkeiten zum 20. Jahrestag der Herrschaft Konstantins zusammen, bei denen die Bischöfe als Dank für die Anwesenheit des Kaisers bei ihrem Konzil zu den geehrten Teilnehmern gehörten. Der Besuch Konstantins im Westen im Jahr 326, um die Feierlichkeiten in Rom zu wiederholen, brachte jedoch die größte politische Krise seiner Regierungszeit mit sich. Während seiner Abwesenheit im Osten ließ Konstantin aus ungeklärten Gründen seinen ältesten Sohn, den Vizekaiser Crispus, und seine eigene Frau Fausta, Crispus‘ Stiefmutter, ermorden. Auch der Besuch in Rom war nicht von Erfolg gekrönt. Konstantins Weigerung, an einer heidnischen Prozession teilzunehmen, verärgerte die Römer, und als er nach einem kurzen Besuch abreiste, sollte er nie wiederkommen.