Bendeka

Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts „VORSICHTSMASSNAHMEN“

VORSICHTSMASSNAHMEN

Myelosuppression

Bendamustinhydrochlorid verursachte eine schwere Myelosuppression (Grad 3-4) bei 98% der Patienten in den beiden NHL-Studien (siehe Tabelle 4).Drei Patienten (2%) starben an myelosuppressionsbedingten Nebenwirkungen; je einer an neutropenischer Sepsis, diffuser Alveolarblutung mit Thrombozytopenie Grad 3 und Lungenentzündung durch eine opportunistische Infektion (CMV).

BENDEKA verursacht Myelosuppression. Überwachen Sie das komplette Blutbild, einschließlich Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin (Hgb) und Neutrophile, häufig. In den klinischen Studien wurde das Blutbild anfangs wöchentlich kontrolliert. Hämatologische Nadire traten vor allem in der dritten Woche der Therapie auf. Die Myelosuppression kann eine Dosisverschiebung und/oder eine anschließende Dosisreduzierung erforderlich machen, wenn sich die empfohlenen Werte nicht bis zum ersten Tag des nächsten geplanten Zyklus erholt haben. Vor Beginn des nächsten Therapiezyklus sollte der ANC-Wert ≥ 1 x 109/L und die Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/L sein.

Hautreaktionen

Tödliche und schwerwiegende Hautreaktionen wurden bei der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid-Injektion in klinischen Studien und in Sicherheitsberichten nach der Markteinführung berichtet, einschließlich toxischer Hautreaktionen, bullöser Exantheme und Hautausschläge. Die Ereignisse traten auf, wenn Bendamustinhydrochlorid-Injektion als Einzelwirkstoff und in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten oder Allopurinol verabreicht wurde.

Wenn Hautreaktionen auftreten, können sie progressiv sein und mit der weiteren Behandlung an Schwere zunehmen. Patienten mit Hautreaktionen sollten engmaschig überwacht werden. Wenn die Hautreaktionen schwerwiegend oder fortschreitend sind, sollte BENDEKA abgesetzt werden.

Hepatotoxizität

Tödliche und schwerwiegende Fälle von Leberschäden wurden mit Bendamustinhydrochlorid-Injektion berichtet. Kombinationstherapie, fortschreitende Erkrankung oder Reaktivierung von Hepatitis B waren bei einigen Patienten Störfaktoren. Die meisten Fälle wurden innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn gemeldet. Die meisten Fälle wurden innerhalb der ersten Monate nach Beginn der Therapie gemeldet. Vor und während der Behandlung mit BENDEKA sollten die Leberwerte überwacht werden.

Sonstige bösartige Erkrankungen

Es gibt Berichte über prämaligne und maligne Erkrankungen, die sich bei Patienten entwickelt haben, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt wurden, einschließlich myelodysplastisches Syndrom, myeloproliferative Störungen, akute myeloische Leukämie und Bronchialkarzinom. Der Zusammenhang mit der Therapie mit Bendamustinhydrochlorid ist nicht bekannt.

Paravasationsverletzungen

Bendamustinhydrochlorid-Paravasationen wurden in der Nachvermarktungsphase berichtet und führten zu Krankenhausaufenthalten aufgrund von Erythemen, starken Schwellungen und Schmerzen. Stellen Sie einen guten Venenzugang sicher, bevor Sie mit der Medikamenteninfusion beginnen, und überwachen Sie die intravenöse Infusionsstelle auf Rötung, Schwellung, Schmerz, Infektion und Nekrose während und nach der Verabreichung von BENDEKA.

Embryo-fetale Toxizität

Basierend auf Erkenntnissen aus tierexperimentellen Reproduktionsstudien und dem Wirkmechanismus des Medikaments kann BENDEKA bei der Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin (die in etwa der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen auf der Grundlage der Körperoberfläche entsprachen) führten bei trächtigen Mäusen und Ratten während der Organogenese zu nachteiligen Entwicklungsergebnissen, einschließlich einer Zunahme von Resorptionen, Skelett- und viszeralen Missbildungen und einem verringerten Körpergewicht des Fötus. Weisen Sie schwangere Frauen auf das mögliche Risiko für den Fötus hin. Weisen Sie Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter darauf hin, dass sie während der Behandlung mit BENDEKA und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden sollen. Raten Sie Männern mit weiblichen Partnern im fortpflanzungsfähigen Alter, während der Behandlung mit BENDEKA und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bendamustin war bei Mäusen krebserregend. Nach intraperitonealen Injektionen von 37,5 mg/m2/Tag (die niedrigste getestete Dosis, etwa das 0,3-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen) und 75 mg/m2/Tag (etwa das 0,6-fache der MRHD) über 4 Tage wurden bei weiblichen AB/Jena-Mäusen Peritonealsarkome erzeugt. Die orale Verabreichung von 187,5 mg/m2/Tag (die einzige getestete Dosis, ungefähr das 1,6-fache der MRHD) über 4 Tage induzierte Mammakarzinome und pulmonale Adenome.

Bendamustin ist ein Mutagen und Klastogen. In einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Assay) wurde gezeigt, dass Bendamustin die Revertantenhäufigkeit in Abwesenheit und Anwesenheit einer metabolischen Aktivierung erhöht. Bendamustin war klastogen in menschlichen Lymphozyten in vitro und in Knochenmarkzellen von Ratten in vivo (Zunahme mikrokernhaltiger polychromatischer Erythrozyten) ab 37,5 mg/m2 (die niedrigste getestete Dosis, etwa das 0,3-fache des MRHD).

Bendamustin induzierte morphologische Anomalien in Spermien von Mäusen. Nach der Injektion von 120 mg/m2 Bendamustin in die Schwanzvene oder einer Kochsalzlösung an den Tagen 1 und 2 über einen Zeitraum von insgesamt 3 Wochen war die Anzahl der Spermien mit morphologischen Anomalien in der mit Bendamustin behandelten Gruppe um 16 % höher als in der Kochsalzlösung-Kontrollgruppe.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Zusammenfassung der Risiken

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien führte die intraperitoneale Verabreichung von Bendamustin an trächtige Mäuse und Ratten während der Organogenese in einer Dosierung, die dem 0,6- bis 1,8-fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) entsprach, zu embryofötaler und/oder kindlicher Sterblichkeit, strukturellen Anomalien und Wachstumsveränderungen (siehe Daten). Es liegen keine Daten über die Anwendung von Bendamustinhydrochlorid bei schwangeren Frauen vor, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwerwiegende Geburtsfehler, Fehlgeburten oder nachteilige mütterliche oder fötale Ergebnisse zu bewerten. Schwangere Frauen sollten auf das potenzielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten ist für die angegebene Population nicht bekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Fehlgeburten oder andere unerwünschte Folgen. In der Allgemeinbevölkerung der USA liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2-4% bzw. 15-20%.

Daten

Tierdaten

Bendamustinhydrochlorid wurde Mäusen einmalig intraperitoneal verabreicht, und zwar 210 mg/m2 (etwa das 1.8-fache MRHD) während der Organogenese verabreicht und verursachte eine Zunahme von Resorptionen, Skelett- und Viszeralfehlbildungen (Exenzephalie, Gaumenspalten, Akzessorietät und Wirbelsäulendeformitäten) und ein vermindertes fetales Körpergewicht. Diese Dosis erwies sich nicht als maternal toxisch, und niedrigere Dosen wurden nicht untersucht. Eine wiederholte intraperitoneale Verabreichung von Bendamustinhydrochlorid an Mäuse an den Trächtigkeitstagen 7-11 führte zu einem Anstieg der Resorptionen ab 75 mg/m2 (etwa das 0,6-fache der MRHD) und zu einem Anstieg der Missbildungen ab 112,5 mg/m2 (etwa das 0,9-fache der MRHD), ähnlich wie nach einer einmaligen intraperitonealen Verabreichung.

Bendamustinhydrochlorid wurde Ratten einmalig intraperitoneal verabreicht, ab 120 mg/m2 (ungefähr die MRHD) an den Trächtigkeitstagen 4, 7, 9, 11 oder 13 und verursachte eine embryonale und fetale Letalität, wie durch erhöhte Resorptionen und eine Abnahme der lebenden Föten angezeigt. Ein signifikanter Anstieg äußerer (Wirkung auf Schwanz, Kopf und Herniation äußerer Organe) und innerer (Hydronephrose und Hydrocephalus) Missbildungen wurde bei dosierten Ratten beobachtet.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Bendamustinhydrochlorid oder seinen Metaboliten in menschlicher oder tierischer Milch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen beim gestillten Kind wird empfohlen, während der Behandlung mit BENDEKA und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial

BENDEKA kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird.

Schwangerschaftstests

Schwangerschaftstests werden für Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter vor Beginn der Einnahme von BENDEKA empfohlen.

Verhütung

Frauen

BENDEKA kann bei Verabreichung an schwangere Frauen den Embryo und den Fetus schädigen. Raten Sie Patientinnen im fortpflanzungsfähigen Alter, während der Behandlung mit BENDEKA und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Männer

Basierend auf den Befunden zur Genotoxizität wird Männern mit weiblichen Partnern im reproduktiven Potential geraten, während der Behandlung mit BENDEKA und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden.

Unfruchtbarkeit

Männer

Basierend auf Befunden aus klinischen Studien kann BENDEKA die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Beeinträchtigte Spermatogenese, Azoospermie und totale Aplasie der Keimdrüsen wurden bei männlichen Patienten berichtet, die mit alkylierenden Mitteln behandelt wurden, insbesondere in Kombination mit anderen Arzneimitteln. In einigen Fällen kann die Spermatogenese bei Patienten in Remission zurückkehren, aber dies kann erst mehrere Jahre nach Absetzen der intensiven Chemotherapie auftreten. Weisen Sie die Patienten auf das mögliche Risiko für ihre Fortpflanzungsfähigkeit hin.

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen kann BENDEKA die männliche Fruchtbarkeit aufgrund einer Zunahme morphologisch abnormaler Spermien beeinträchtigen. Die langfristigen Auswirkungen von BENDEKA auf die männliche Fertilität, einschließlich der Reversibilität der unerwünschten Wirkungen, wurden nicht untersucht (siehe „Nichtklinische Toxikologie“).

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit wurden in einer einzigen offenen Studie (NCT01088984) bei Patienten im Alter von 1-19 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie untersucht, darunter 27 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und 16 Patienten mit akutem myeloischen Leukämie (AML). Bendamustinhydrochlorid wurde als intravenöse Infusion über 60 Minuten an den Tagen 1 und 2 eines jeden 21-tägigen Zyklus verabreicht. Es gab bei keinem Patienten ein Ansprechen auf die Behandlung (CR+ CRp). Das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten entsprach dem bei Erwachsenen, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.

Die Pharmakokinetik von Bendamustin bei 43 Patienten im Alter von 1 bis 19 Jahren (medianes Alter von 10 Jahren) lag im Bereich der Werte, die zuvor bei Erwachsenen beobachtet wurden, die die gleiche Dosis auf der Grundlage der Körperoberfläche erhielten.

Geriatrische Anwendung

Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit zwischen Patienten ≥65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet. Die Wirksamkeit war bei Patienten über 65 Jahren mit CLL, die Bendamustinhydrochlorid erhielten, geringer, basierend auf einer Gesamtansprechrate von 47 % bei Patienten über 65 Jahren und 70 % bei jüngeren Patienten. Auch das progressionsfreie Überleben war bei jüngeren CLL-Patienten, die Bendamustin erhielten, länger (19 Monate gegenüber 12 Monaten). Es wurden keine Gesamtunterschiede in der Wirksamkeit bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom zwischen geriatrischen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.

Renale Beeinträchtigung

BENDEKA darf nicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CLcr) < 30 ml/min angewendet werden.

Hepatische Beeinträchtigung

BENDEKA nicht anwenden bei Patienten mit AST oder ALT 2,5-10 × obere Grenze der Norm (ULN) und Gesamtbilirubin 1,5-3 × ULN, oder Gesamtbilirubin > 3 × ULN .