Biologie der Anämie, Differentialdiagnose und Behandlungsmöglichkeiten bei der Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus

Abstract

Anämie ist die häufigste hämatologische Manifestation der Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) und dem erworbenen Immundefizienz-Syndrom. Die Ursachen der HIV-bedingten Anämie sind multifaktoriell und umfassen direkte und indirekte Auswirkungen der HIV-Infektion. Die HIV-bedingte Anämie ist in der Regel auf eine verminderte Produktion roter Blutkörperchen (RBC) zurückzuführen, die auf eine Vielzahl von Ursachen zurückzuführen ist, kann aber auch auf Ernährungsmängel, eine verstärkte Zerstörung der RBC oder eine Kombination dieser Probleme zurückzuführen sein. Für die Diagnose sind die Bestimmung des Hämoglobinspiegels, der Retikulozytenzahl, des Bilirubins und des mittleren korpuskulären Volumens sowie die Überprüfung des peripheren Blutausstrichs erforderlich. Die Behandlung der HIV-bedingten Anämie sollte auf die korrigierbaren Ursachen dieser Störung abzielen, wie z. B. die Änderung von Medikamenten, Ernährungsmängeln und Parvovirusinfektionen. Bei Patienten mit HIV-Infektion ist die Erythropoetin-Reaktion auf Anämie abgeschwächt. Zu den therapeutischen Maßnahmen für eine Anämie, die sich nicht korrigieren lässt, gehören Bluttransfusionen und rekombinantes humanes Erythropoetin (Epoetin alfa).

Einführung

Hämatologische Anomalien, einschließlich Anämie, sind häufige Erscheinungsformen der Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) und AIDS. Anämie kann sich auf die tägliche Lebensqualität auswirken, indem sie Symptome wie Verlust der Ausdauer, Herzrasen und Kurzatmigkeit hervorruft. Anämie ist nachweislich ein Risikofaktor für den frühen Tod von AIDS-Patienten. Die Diagnose und Behandlung von Anämie ist für die medizinische Versorgung von HIV-infizierten Patienten von entscheidender Bedeutung. Daher ist es wichtig, dass Ärzte, die HIV-infizierte Patienten behandeln, die Biologie der Anämie, die Differentialdiagnose dieser Erkrankung und die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit HIV-bedingter Anämie verstehen.

Die Biologie der HIV-bedingten Anämie

Die Ursachen der HIV-bedingten Anämie sind multifaktoriell. HIV kann die Stromazellen des Knochenmarks direkt angreifen oder die Ausschüttung von Zytokinen verursachen, was zu einer verminderten Produktion von roten Blutkörperchen und anderen Knochenmarkselementen führt. Der Tumornekrosefaktor und andere Zytokine hemmen die Hämatopoese, und die Zytokinwerte sind bei einer HIV-Erkrankung erhöht. Die Behandlung von HIV und die Reduzierung der Viruslast durch eine hochaktive antiretrovirale Therapie können die Blutbildung verbessern. HIV-Patienten können auch eine chronische Infektion mit dem Parvovirus B19 erwerben, die zu einer stark verminderten Anzahl von Erythrozyten führt. Darüber hinaus kann eine Anämie durch indirekte Auswirkungen der HIV-Infektion entstehen, wie z. B. unerwünschte Arzneimittelwirkungen, opportunistische Infektionen, Neoplasmen oder Ernährungsanomalien aufgrund von Anorexie, Malabsorption oder Stoffwechselstörungen. Obwohl viele Medikamente, die zur Behandlung von HIV-bedingten Erkrankungen eingesetzt werden, myelosuppressiv wirken, steht eine schwere Anämie am häufigsten im Zusammenhang mit der Einnahme von Zidovudin.

Veränderungen der Komponenten einer normalen Erythropoese, zu denen eine angemessene Versorgung mit Eisen, Folat und Vitamin B12, ein intaktes Knochenmark und der essenzielle hämatopoetische Wachstumsfaktor Erythropoetin gehören, können zu Anämie führen. Die Produktion von Erythrozyten setzt eine normale Funktion des Knochenmarks voraus; daher muss das Knochenmark frei von Infektionen und Tumoren sein. Die renale Produktion von Erythropoetin ist erforderlich, um die erythroiden Vorläuferzellen des Knochenmarks zur Vermehrung anzuregen und die Produktion von Erythrozyten zu steigern. Daher trägt eine schwere Niereninsuffizienz auch zur Anämie bei HIV-infizierten Patienten bei. Unter normalen Umständen ändert sich die Produktion von Erythropoietin in Abhängigkeit von der Sauerstoffzufuhr. Sinkt beispielsweise der Hämoglobinwert unter 12 g/dL, steigt die Erythropoietin-Konzentration an.

Obwohl die HIV-bedingte Anämie letztlich oft auf eine verminderte Produktion von roten Blutkörperchen zurückgeführt wird, darf nicht vergessen werden, dass bei diesen Patienten auch andere Erkrankungen wie Hämolyse oder gastrointestinale Blutungen auftreten können. So wird beispielsweise die thrombotische thrombozytopenische Purpura, eine Antikörper-vermittelte mikroangiopathische hämolytische Anämie, bei HIV-positiven Patienten häufiger beobachtet. Bei einem Drittel der HIV-infizierten Patienten kann ein positiver Coombs-Test auf mit Immunglobulin beschichtete Erythrozyten hinweisen. Diese Patienten haben jedoch nur selten eine klinisch sichtbare autoimmunhämolytische Anämie.

Viele Patienten mit HIV-bedingter Anämie haben eine so genannte „Anämie der chronischen Krankheit“, da die Produktion von Erythrozyten oft reduziert und die Reaktion der Retikulozyten infolge der chronischen HIV-Infektion unterdrückt ist. Dies geht mit einer abgeschwächten Erythropoetin-Antwort pro Hämoglobinwert einher, die nicht mit einer chronischen Entzündung oder Infektion zusammenhängt, wie dies bei einer Eisenmangelanämie der Fall ist.

Differenzialdiagnose der Anämie bei HIV-infizierten Patienten

Die Differenzialdiagnose der Anämie bei HIV ist oft multifaktoriell und kann letztlich mehrere Untersuchungen durch den Arzt erfordern. Oft werden die Patienten mit mehreren Medikamenten behandelt und haben möglicherweise mehr als eine Begleiterkrankung. Algorithmen für die Bewertung der Anämie bei Patienten mit HIV-Infektion sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt. Anämie ist definiert als ein Hämoglobinwert von <14 g/dL bei Männern und <12 g/dL bei Frauen. Anhand der Retikulozytenzahl lassen sich Patienten mit aktivem Knochenmark, das auf die Anämie reagiert (z. B. Werte über 2 %), von Patienten mit unterdrücktem Knochenmark (z. B. Werte unter 2 %) unterscheiden. Bei vielen Patienten mit einer HIV-Infektion ist die Retikulozytenzahl niedrig, was auf ein supprimiertes Knochenmark hindeutet. Solche Patienten können anhand der Werte des mittleren korpuskulären Volumens (MCV) weiter unterschieden werden. Bei Patienten mit niedrigen MCV-Werten kann ein Eisenmangel infolge eines chronischen Blutverlustes oder eine Thalassämie vorliegen. Thalassämie tritt eher bei Patienten afrikanischer, mediterraner oder südostasiatischer Abstammung auf. Bei Patienten mit normalen MCV-Werten kann es sich um eine Anämie des chronisch krankheitsbedingt unterdrückten Knochenmarks handeln, und zwar aufgrund der chronischen Freisetzung von Zytokinen bei Infektionen oder Entzündungen, der Einnahme von Medikamenten, die eine Anämie hervorrufen, oder aufgrund von Anomalien im Knochenmark wie Infektionen oder Tumorinfiltrationen. Die letztgenannten Patienten sind in der Regel auch neutropenisch und/oder thrombozytopenisch. Schließlich können Patienten mit hohen MCV-Werten und niedrigen Retikulozytenzahlen eine arzneimittelinduzierte Anämie (am häufigsten durch Zidovudin oder ähnliche Medikamente) oder eine Anämie aufgrund von Vitamin-B12- oder Folsäuremangel aufweisen. Lebererkrankungen und Alkoholmissbrauch können ebenfalls zu Makrozytose führen. Myelodysplasie kann gelegentlich mit einem erhöhten MCV auftreten, obwohl diese Knochenmarkanomalie nicht als direkte Folge einer HIV-Infektion bekannt ist.

Bei den wenigen Patienten, die niedrige Hämoglobinwerte und hohe Retikulozytenzahlen aufweisen, sollten Erkrankungen in Betracht gezogen werden, die zur Zerstörung oder zum Verlust von Erythrozyten führen. Dazu gehören die autoimmune Coombs-positive Hämolyse und die mikroangiopathische hämolytische Anämie, die sich im Anschluss an eine disseminierte intravasale Gerinnung oder an eine thrombotische thrombozytopenische Purpura entwickelt. Die Zerstörung oder der Verlust von Erythrozyten kann auch bei männlichen Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel auftreten, denen oxidierende Arzneimittel (z. B. Trimethoprim-Sulfameth-Oxazol, Diaphenylsulfon) verabreicht werden. Der Blutverlust kann auf gastrointestinale Verluste bei Patienten mit einer Vielzahl von Ursachen, einschließlich Zirrhose, Kaposi-Sarkom oder Lymphom, zurückzuführen sein. Schließlich ist eine Retikulozytose bei Patienten mit Nährstoffmangel zu erwarten, die auf eine Therapie ansprechen.

Bei der Beurteilung eines Patienten mit Anämie ist es wichtig, die Anämie einer chronischen Krankheit von der durch Eisenmangel verursachten Anämie zu unterscheiden, da die klinischen Auswirkungen und die Behandlung dieser Erkrankungen sehr unterschiedlich sind. Obwohl beide Erkrankungen zu einem niedrigen Serumeisenspiegel führen, unterscheiden sich andere Laborbefunde. Bei Patienten mit niedriger Gesamteisenbindungskapazität und Serumferritinwerten >100 µg/L ist es unwahrscheinlich, dass sie an Eisenmangel leiden. Wenn die Diagnose aufgrund der Laborbefunde unklar ist, ist es akzeptabel, dem Patienten 7-10 Tage lang Eisen zuzuführen und die Anämie auf der Grundlage von Veränderungen des Eisenstatus neu zu bewerten. Zur Beurteilung der Eisenspeicher kann eine Knochenmarkuntersuchung erforderlich sein.

Das Parvovirus B19, ein ubiquitäres Virus mit einem Tropismus für erythroide Vorläuferzellen, kann bei HIV-positiven Patienten eine ausgeprägte Anämie verursachen. Da sie nicht in der Lage sind, das Virus zu beseitigen, können diese Patienten einen Hämoglobinwert von ⩽5 g/dL aufweisen. Die Diagnose wird am besten anhand einer Knochenmarksbiopsie gestellt, bei der riesige Pronormoblasten festgestellt werden. Die Behandlung umfasst eine sofortige Transfusion und intravenöses Gammaglobulin. Letzteres enthält hohe Titer von Antiparvovirus-Antikörpern.

Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit HIV-bedingter Anämie Wie bei jeder medizinischen Intervention sollte die Behandlung der HIV-bedingten Anämie so gewählt werden, dass die zugrundeliegende Ursache dieser Störung behandelt wird. Beispielsweise sprechen Patienten mit Eisen- oder Vitamin-B12-Mangel auf eine geeignete Ersatztherapie an. Patienten mit einer Anämie, die offenbar auf eine myelosuppressive Arzneimitteltherapie zurückzuführen ist, können von einer Umstellung auf Arzneimittel mit weniger myelosuppressiven Eigenschaften profitieren. Ein Wechsel der antiretroviralen Mittel kann jedoch schwerwiegende Folgen für die therapeutische Wirksamkeit und die künftige Behandlung haben. Daher könnte ein geeigneterer Ansatz darin bestehen, eine Therapie zur Verbesserung der Anämie durchzuführen. Zu diesen Therapieformen gehören Bluttransfusionen, rekombinantes humanes Erythropoetin (Epoetin alfa) und Androgene.

Bluttransfusionen. Die herkömmliche Behandlung für schwere Anämie ist die Bluttransfusion. Obwohl Bluttransfusionen mit gewissen Risiken verbunden sind, wie z. B. der Übertragung von durch Blut übertragbaren Viren und der seltenen Transfusionsreaktion, werden Transfusionen in der Regel gut vertragen. Es gibt Berichte, dass Bluttransfusionen immunsuppressiv wirken, doch ist dies umstritten. Transfusionen werden bei Patienten eingesetzt, die aufgrund einer Anämie symptomatisch sind und deren Herz oder Atmung beeinträchtigt sein kann. Die Entscheidung zur Transfusion hängt vom Arzt ab, aber die meisten Kliniker würden Patienten mit einem Hämoglobinwert von ⩽8 g/dL transfundieren.

Epoetin alfa. Epoetin alfa führt nicht zu den mit Transfusionen verbundenen unerwünschten Wirkungen. Allerdings dauert es im Allgemeinen 4-8 Wochen, bis die Wirkung von Epoetin alfa klinisch spürbar wird. Dies kann für den symptomatischen Patienten mit Anämie inakzeptabel sein. Die Ergebnisse klinischer Studien mit Epoetin alfa belegen seine Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit leichter symptomatischer oder mäßiger HIV-bedingter Anämie sowie seine Fähigkeit, den Bedarf an weiteren Transfusionen bei einigen schwer anämischen Patienten zu verringern oder ganz zu beseitigen. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass sich die Lebensqualität der Patienten, die Epoetin erhalten, verbessert hat. Erythrozytose und sekundäre Polyzythämie können die Folge sein, wenn der Patient nicht sorgfältig überwacht wird und die Dosis nicht nach Bedarf angepasst wird.

Henry et al. führten eine kombinierte Analyse von 255 HIV-infizierten Patienten durch, die in vier separaten, aber ähnlichen Studien mit Epoetin alfa eine Zidovudin-Therapie erhielten. In dieser Studie wiesen Patienten mit niedrigen endogenen Erythropoetinwerten zu Studienbeginn (z. B. Werte ⩽500 IU/L), die mit Epoetin alfa (100-200 U dreimal wöchentlich) behandelt wurden, einen signifikanten Anstieg der mittleren Hämatokritwerte im Vergleich zu den Patienten auf, die Placebo erhielten (P = .0002) (Abbildung 3). Der durchschnittliche Unterschied im Hämatokritwert in Woche 121 betrug 3,9 % (95 % Konfidenzintervall, 1,8-6,0). Bereits 3 Wochen nach Behandlungsbeginn waren die Hämatokritwerte bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten. Am Ende des 12-wöchigen Studienzeitraums lagen die mittleren Hämatokritwerte bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten bei >32%, verglichen mit einem mittleren Ausgangswert von 27,5%. Außerdem waren bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten signifikant weniger Transfusionen erforderlich als bei den mit Placebo behandelten Patienten (3,2 vs. 5,3 U, P = .003). Insgesamt wurden bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten keine wesentlichen Unterschiede in Bezug auf die Häufigkeit oder den Schweregrad unerwünschter Ereignisse festgestellt. Die Ergebnisse dieser Analyse deuten darauf hin, dass die Therapie mit Epoetin alfa sicher ist, die mittleren Hämatokritwerte erhöhen und den Transfusionsbedarf bei mit Zidovudin behandelten Patienten mit HIV-bedingter Anämie verringern kann.

In einer anderen Studie zeigte eine Analyse von 523 Patienten, die zu Studienbeginn oder während der Studie kein Zidovudin einnahmen, dass sowohl die Wirksamkeit als auch die Sicherheit von Epoetin alfa bei diesen Patienten ähnlich waren wie bei den mit Zidovudin behandelten Patienten. Zwischenergebnisse einer kürzlich durchgeführten Studie deuten darauf hin, dass die einmal wöchentliche Verabreichung von Epoetin alfa (40.000 U) die Anämie bei HIV-infizierten Patienten in dem Maße verbessern kann, wie dies bei dreimal wöchentlicher Verabreichung beobachtet wurde. Dieses Ergebnis ähnelt den Ergebnissen von Studien mit anämischen Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen. Schließlich ist zu beachten, dass Patienten, die mit Epoetin alfa behandelt werden, eine Eisensupplementierung benötigen, um den Eisenbedarf während der verstärkten Produktion von roten Blutkörperchen zu decken. Eisen sollte in den ersten 2 Monaten der Therapie verabreicht werden und kann danach erneut erforderlich sein.

Androgene. Oxymetholon und andere anabole Steroide wurden zur Behandlung von Anämie eingesetzt. Diese Mittel können die Produktion und die Urinausscheidung von Erythropoietin bei Patienten mit Anämie aufgrund von Knochenmarkversagen erhöhen und sie können die Erythropoese bei Patienten mit mangelhafter Erythrozytenproduktion stimulieren. Androgene sind bei Patienten mit Brust- oder Prostatakrebs, schwangeren Frauen und pädiatrischen Patienten wegen ihrer Wirkung auf die Knochenreifung kontraindiziert. Die langfristige Einnahme von Androgenen wurde mit Hepatotoxizität, hepatozellulärem Krebs, Peliosis hepatis, Gelbsucht, Atherosklerose durch Blutfettveränderungen und Virilisierung bei Frauen in Verbindung gebracht. Patienten, die diese oder andere Formen von Androgenen zur Behandlung von Hodenschwäche oder Hodenversagen einnehmen, müssen sorgfältig überwacht werden, insbesondere wenn sie Erythropoietin erhalten. Eine Polyzythämie kann die Folge sein und eine Phlebotomie erfordern.

Schlussfolgerungen

Anämie ist eine häufige und schwächende Erkrankung im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion. Die Differentialdiagnose der HIV-bedingten Anämie ermöglicht die Auswahl geeigneter Behandlungsschemata durch die Bestimmung der Ätiologie der Erkrankung. Die Behandlung der HIV-bedingten Anämie sollte auf die zugrundeliegende Ursache abzielen und kann eine Nahrungsergänzung mit Eisen, eine Modulation der Medikation und eine spezifische Behandlung der zugrundeliegenden Ursachen wie Parvoviren oder opportunistische Infektionen umfassen. Zu den therapeutischen Maßnahmen, die zur Behandlung der HIV-bedingten Anämie eingesetzt werden, gehören Bluttransfusionen, Epoetin alfa und Androgene. Bluttransfusionen sind die Standardbehandlung für Patienten mit schwerer Anämie. Androgene können die Erythropoese bei Patienten mit unzureichender Erythrozytenproduktion stimulieren, doch ist ihre Anwendung mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen verbunden und wird nicht als Primärtherapie für HIV-Anämie empfohlen. Epoetin alfa kann die HIV-bedingte Anämie verbessern und ist gut verträglich. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Differentialdiagnose und die angemessene Behandlung der HIV-bedingten Anämie entscheidende Bestandteile des Gesundheitsmanagements für HIV-infizierte Patienten sind.