Biotransformation, manchmal auch als Metabolismus bezeichnet, ist die strukturelle Veränderung einer Chemikalie durch Enzyme im Körper. Chemikalien werden in mehreren Organen biotransformiert, darunter Leber, Nieren, Lunge, Haut, Darm und Plazenta, wobei die Leber das wichtigste Organ ist. Chemikalien, die über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden, müssen die Leber passieren, wo sie biotransformiert und somit ausgeschieden werden können, bevor sie in andere Teile des Körpers gelangen. Dieses Phänomen wird als First-Pass-Effekt bezeichnet. Infolgedessen werden nach oraler Verabreichung geringere Mengen bestimmter Chemikalien im Körper verteilt als nach anderen Expositionswegen, wie z. B. einer intravenösen oder intramuskulären Injektion. Die Biotransformation einer Chemikalie erleichtert in erster Linie ihre Ausscheidung in den Urin oder die Galle; bestimmte Chemikalien werden jedoch in giftigere Formen biotransformiert, so dass die Biotransformation von Chemikalien nicht immer von Vorteil ist.
Die Biotransformation exogener Chemikalien (Chemikalien, die nicht natürlich im Körper vorkommen) erfolgt im Allgemeinen in zwei Phasen. In Phase I wird ein exogenes Molekül durch Hinzufügung einer funktionellen Gruppe wie einer Hydroxyl-, Carboxyl- oder Sulfhydrylgruppe verändert. Diese Modifikation ermöglicht die Phase II, die Konjugation oder Verbindung des körperfremden Moleküls mit einem körpereigenen Molekül (das natürlich im Körper vorkommt). Das Hauptendprodukt ist in den meisten Fällen eine besser wasserlösliche Chemikalie, die leicht ausgeschieden werden kann.
Die Reaktionen der Phase I können als Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse klassifiziert werden. Die Oxidation wird durch Cytochrom P-450-Monooxygenasen, Aminoxidasen mit gemischter Funktion und Alkohol- und Aldehyddehydrogenasen durchgeführt. Die von den Cytochrom-P-450-Monooxygenasen vermittelten Reaktionen können die Chemikalie weniger oder stärker toxisch machen. Die Cytochrom-P-450-Enzyme können zum Beispiel Epoxide einiger Chemikalien herstellen, die sehr reaktiv sind und wichtige Zellmoleküle wie die DNA angreifen können. Die übrigen oxidativen Enzyme der Phase I wirken auf ein enges Spektrum von Substraten.
Zusätzlich zur Oxidation einer Chemikalie können Cytochrom-P-450-Monooxygenasen auch die Reduktion katalysieren. Eine weitere Gruppe von Enzymen, die eine Reduktion durchführen können, sind die Aldehyd/Keton-Reduktasen. Jede der drei Gruppen hydrolytischer Enzyme (Epoxidhydrolasen, Esterasen bzw. Amidasen) erzeugt Metaboliten mit einer funktionellen Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminogruppe.
In Phase-II-Reaktionen verbindet sich eine veränderte exogene Chemikalie mit einem endogenen Molekül, was zur Bildung eines Endprodukts (dem Konjugat) führt, das in der Regel viel wasserlöslicher ist und leichter ausgeschieden wird als die Ausgangssubstanz. Es gibt vier Arten von Ausgangsverbindungen, deren Ausscheidung durch Konjugation verbessert werden kann: Glucuronsäure, Glutathion, Aminosäuren oder Sulfat. Die ersten beiden Typen sind die häufigsten Phase-II-Reaktionen.
Die Konjugation von Glucuronsäure mit einer Hydroxyl-, Carboxyl-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe führt zur Bildung von Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelglucuroniden, die leichter ausgeschieden werden als Glucuronsäure, weil sie besser wasserlöslich sind und eine Carboxylgruppe enthalten. Die Konjugation mit Glutathion erhöht ebenfalls die Ausscheidung. Die Konjugation mit Glutathion führt zu Glutathionkonjugaten und Mercaptursäurederivaten, die über die Leber, die Niere oder beide ausgeschieden werden.
Zwei Arten von Konjugationen, die Acetylierung und die Methylierung, verbessern die Ausscheidung der Ausgangssubstanz nicht. Acetylierung und Methylierung verringern die Wasserlöslichkeit der Ausgangschemikalie und maskieren die funktionelle Gruppe der Ausgangschemikalie, so dass diese funktionellen Gruppen nicht an Konjugationen teilnehmen können, die ihre Ausscheidung erhöhen. Die Acetylierung wirkt auf Chemikalien mit einer Aminogruppe und kann sie weniger toxisch machen. Chemikalien mit einer Amino-, Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppe können methyliert werden. Bei exogenen Chemikalien ist die Methylierung als Biotransformationsweg nicht so wichtig wie bei endogenen Chemikalien.