Bivalirudin

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

Bivalirudin hemmt Thrombin direkt, indem es spezifisch sowohl an die katalytische Stelle als auch an das Anionenbindungsexosit des zirkulierenden und gerinnungsgebundenen Thrombins bindet. Thrombin ist eine Serinproteinase, die eine zentrale Rolle im thrombotischen Prozess spielt, indem sie Fibrinogen in Fibrinmonomere spaltet und Faktor XIII zu Faktor XIIIa aktiviert, so dass Fibrin ein kovalent vernetztes Gerüst entwickeln kann, das den Thrombus stabilisiert; Thrombin aktiviert auch die Faktoren V und VIII, was die weitere Thrombogenbildung fördert, und aktiviert Thrombozyten, was die Aggregation und Granulatfreisetzung stimuliert. Die Bindung von Bivalirudin an Thrombin ist reversibel, da Thrombin langsam die Bivalirudin-Arg3-Pro4-Bindung spaltet, was zur Wiederherstellung der Funktionen der aktiven Thrombinstelle führt.

In In-vitro-Studien hemmte Bivalirudin sowohl lösliches (freies) als auch gerinnungsgebundenes Thrombin, wurde durch Produkte der Thrombozytenfreisetzungsreaktion nicht neutralisiert und verlängerte die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die Thrombinzeit (TT) und die Prothrombinzeit (PT) von normalem menschlichem Plasma in einer konzentrationsabhängigen Weise. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

Pharmakodynamik

Bivalirudin zeigte bei gesunden Probanden und Patienten (mit ≥70% Gefäßverschluss, die sich einer routinemäßigen PTCA unterziehen) eine dosis- und konzentrationsabhängige gerinnungshemmende Wirkung, die sich in einer Verlängerung derACT, aPTT, PT und TT zeigte. Die intravenöse Verabreichung von Bivalirudin bewirkt eine sofortige gerinnungshemmende Wirkung. Die Gerinnungszeiten kehren etwa 1 Stunde nach Beendigung der Bivalirudin-Verabreichung auf den Ausgangswert zurück.

Bei 291 Patienten mit ≥70%igem Gefäßverschluss, die sich einer routinemäßigen PTCA unterzogen, wurde eine positive Korrelation zwischen der Bivalirudin-Dosis und dem Anteil der Patienten beobachtet, die ACT-Werte von 300s oder 350s erreichten. Bei einer Bivalirudin-Dosis von 1 mg/kg intravenösem Bolus plus 2,5 mg/kg/h intravenöser Infusion über 4 Stunden, gefolgt von 0,2 mg/kg/h, erreichten alle Patienten maximale ACT-Werte >300 sec.

Pharmakokinetik

Bivalirudin zeigt nach intravenöser Verabreichung an Patienten, die sich einer PTCA unterziehen, eine lineare Pharmakokinetik.Bei diesen Patienten wird nach einem IV-Bolus von 1 mg/kg und einer 4-stündigen IV-Infusion von 2,5 mg/kg/h eine mittlere Steady-State-Bivalirudin-Konzentration von 12,3 ± 1,7 mcg/ml erreicht. Bivalirudin bindet nicht an Plasmaproteine (außer Thrombin) oder an rote Blutkörperchen. Bivalirudin wird durch eine Kombination aus renalen Mechanismen und proteolytischer Spaltung aus dem Plasma ausgeschieden, wobei die Halbwertszeit bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 25 Minuten beträgt.

Die Disposition von Bivalirudin wurde bei PTCA-Patienten mit leichter, mittlerer und schwerer Nierenfunktionseinschränkung untersucht. Die Eliminierung des Medikaments wurde mit der glomerulären Filtrationsrate (GFR) in Beziehung gesetzt. Die Gesamtkörper-Clearance war bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und mit leichter Nierenfunktionseinschränkung (60 bis 89 ml/min) ähnlich.

Bivalirudin ist hämodialysierbar, wobei etwa 25 % durch Hämodialyse ausgeschieden werden.

Tabelle 6: PK-Parameter bei Patienten mit Niereninsuffizienz*

Nierenfunktion (GFR, mL/min)	Ausscheidung(mL/min/kg)	Halbwertszeit (min)
Normale Nierenfunktion (≥90 mL/min)	3.4	25
Milde Nierenfunktionsstörungen (60 bis 89 mL/min)	3.4	22
Moderate Nierenfunktionsstörungen (30 bis 59 mL/min)	2.7	34
Schwere Niereninsuffizienz (10 bis 29 mL/min)	2.8	57
Dialyseabhängige Patienten (ohne Dialyse)	1.0	3,5 Stunden
*Die ACT sollte bei niereninsuffizienten Patienten überwacht werden.

Klinische Studien

PCI/PTCA

Bivalirudin wurde in fünf randomisierten, kontrollierten interventionellen kardiologischen Studien an 11.422 Patienten untersucht. Bei 6.062 der Patienten in diesen Studien wurden Stents eingesetzt – hauptsächlich in Studien, die seit 1995 durchgeführt wurden. Bei den übrigen Patienten wurden eine perkutane transluminale Koronarangioplastie, eine Atherektomie oder andere Verfahren durchgeführt.

REPLACE-2 Trial

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie, an der 6.002 (intent-to-treat) Patienten teilnahmen, die eine PCI erhielten. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder mit Bivalirudin und dem „vorläufigen“ Einsatz eines plättchenförmigen Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitors (GPI) oder mit Heparin und dem geplanten Einsatz von GPI behandelt. GPIs wurden bei Patienten, die auf Bivalirudin randomisiert wurden, unter den folgenden Umständen „vorläufig“ eingesetzt:

• verringerter TIMI-Fluss (0 bis 2) oder langsamer Reflow;
• Dissektion mit verringertem Fluss;
• neuer oder vermuteter Thrombus;
• persistierende Reststenose;
• distale Embolisation;
• ungeplanter Stent;
• suboptimales Stenting;
• Seitenastverschluss;
• abgebrochener Verschluss;
• klinische Instabilität; und
• längere Ischämie.

Während der Studie traten einer oder mehrere dieser Umstände bei 10,9 % der Patienten in der Gruppe mit Bivalirudin und provisorischem GPI auf. GPIs wurden 7,2 % der Patienten in der Bivalirudin mit provisorischem GPI-Arm verabreicht (66,8 % der in Frage kommenden Patienten).

Das Alter der Patienten reichte von 25 bis 95 Jahren (Median 63); das Gewicht reichte von 35 bis 199 kg (Median 85,5); 74,4 % waren männlich und 25,6 % waren weiblich. Zu den Indikationen für die PCI gehörten instabile Angina (35 % der Patienten), Myokardinfarkt innerhalb von 7 Tagen vor dem Eingriff (8 % der Patienten), stabile Angina (25 %), positiver ischämischer Stresstest (24 %) und andere nicht angegebene Indikationen (8 %). Stents wurden bei 85 % der Patienten eingesetzt. Neunundneunzig Prozent der Patienten erhielten vor der Behandlung im Rahmen der Studie Aspirin und 86 % Thienopyridine.

Bivalirudin wurde als 0,75 mg/kg-Bolus verabreicht, gefolgt von einer Infusion von 1,75 mg/kg/h für die Dauer des Eingriffs. Die aktivierte Gerinnungszeit (ACT – gemessen mit einem Hemochron®-Gerät) wurde 5 Minuten nach dem ersten Bolus der Studienmedikation gemessen. Wenn die ACT < 225 Sekunden betrug, wurde ein zusätzlicher Bolus von 0,3 mg/kg gegeben. Nach Ermessen des Prüfarztes konnte die Infusion im Anschluss an das Verfahren bis zu 4 Stunden lang fortgesetzt werden. Die mediane Infusionsdauer betrug 44 Minuten. Heparin wurde als Bolus von 65 U/kg verabreicht. Die aktivierte Gerinnungszeit (ACT – gemessen mit einem Hemochron®-Gerät) wurde 5 Minuten nach dem ersten Bolus der Studienmedikation gemessen. Wenn die ACT < 225 Sekunden betrug, wurde ein zusätzlicher Bolus von 20 Einheiten/kg verabreicht. Die GPIs (entweder Abciximab oder Eptifibatid) wurden gemäß den Anweisungen der Hersteller verabreicht. Beide randomisierten Gruppen konnten während der PCI nach Ermessen des Prüfers „provisorisch“ behandelt werden, allerdings unter Doppelblindbedingungen. Eine „provisorische“ Behandlung mit GPI wurde bei 5,2 % der Patienten angefordert, die auf Heparin plus GPI randomisiert worden waren (sie erhielten Placebo), und bei 7,2 % der Patienten, die auf Bivalirudin mit provisorischem GPI randomisiert worden waren (sie erhielten Abciximab oder Eptifibatid entsprechend der Wahl des Prüfers vor der Randomisierung und der Patientenstratifizierung).

Der Prozentsatz der Patienten, die die nach dem Protokoll vorgeschriebenen Gerinnungswerte erreichten, war in der Bivalirudin-Gruppe mit vorläufigem GPI höher als in der Heparin-plus-GPI-Gruppe. Bei den Patienten, die zu Bivalirudin mit provisorischem GPI randomisiert wurden, betrug der Median der 5-minütigen ACT 358 Sekunden (Interquartilsbereich 320 bis 400 Sekunden) und die ACT < 225 Sekunden bei 3 %. Bei den Patienten, die Heparin plus GPI erhielten, betrug der mediane 5-Minuten-ACT 317 Sekunden (Interquartilsbereich 263 bis 373 Sekunden), und der ACT lag bei 12 % bei < 225 Sekunden. Am Ende des Eingriffs betrugen die medianen ACT-Werte 334 Sekunden (Bivalirudin-Gruppe) und 276 Sekunden (Heparin plus GPI-Gruppe).

Für den zusammengesetzten Endpunkt Tod, MI oder dringende Revaskularisierung, der unter Doppelblindbedingungen ermittelt wurde, war die Häufigkeit höher (7.6 %) (95 % Konfidenzintervall 6,7 % bis 8,6 %) in der Bivalirudin-Gruppe mit „vorläufigem“ GPI im Vergleich zur Heparin-Gruppe mit GPI (7,1 %) (95 % Konfidenzintervall 6,1 % bis 8,0 %). Größere Blutungen wurden jedoch in der Gruppe mit Bivalirudin und vorläufigem GPI signifikant seltener gemeldet (2,4 %) als in der Gruppe mit Heparin plus GPI (4,1 %). Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Inzidenzen klinischer Endpunkte nach 30 Tagen für REPLACE-2, eine randomisierte Doppelblindstudie

Intent-to-treat-Population	Bivalirudin mit „vorläufigem“ GPI (n=2,994)	Heparin + GPI (n=3,008)
Wirksamkeitsendpunkte
Tod, MI oder dringende Revaskularisation	7.6%	7,1%
Tod	0,2%	0,4%
MI	7.0%	6.2%
Dringende Revaskularisation	1.2%	1,4%
Sicherheitsendpunkt
Schwere Blutungen1,2	2.4%	4,1%
1Definiert als intrakranielle Blutung, retroperitoneale Blutung, eine Transfusion von >2 Einheiten Blut/Blutprodukte, ein Abfall des Hgb >4 g/dL, unabhängig davon, ob die Blutungsstelle identifiziert wird oder nicht, spontaner oder nicht spontaner Blutverlust mit einem Abfall des Hgb >3 g/dL. 2p-Wert <0,001 zwischen den Gruppen.

Bei einer Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Mortalität 1,9 % bei den Patienten, die auf Bivalirudin mit „vorläufigen“ GPI randomisiert wurden, und 2,5 % bei den Patienten, die auf Heparin plus GPI randomisiert wurden.

Bivalirudin Angioplasty Trial (BAT)

Bivalirudin wurde bei Patienten mit instabiler Angina pectoris, die sich einer PTCA unterzogen, in zwei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studien mit identischen Protokollen untersucht. Die Patienten mussten an instabiler Angina leiden, definiert als: (1) ein erneutes Auftreten von schwerer oder akzelerierter Angina pectoris oder Ruheschmerzen innerhalb eines Monats vor Studienbeginn oder (2) Angina pectoris oder ischämische Ruheschmerzen, die zwischen vier Stunden und zwei Wochen nach einem akuten Herzinfarkt (MI) auftraten. Insgesamt wurden 4.312 Patienten mit instabiler Angina pectoris, darunter 741 (17 %) Patienten mit Post-MI-Angina, im Verhältnis 1:1 randomisiert mit Bivalirudin oder Heparin behandelt. Das Alter der Patienten reichte von 29 bis 90 (Median 63) Jahren, ihr Gewicht betrug im Median 80 kg (39 bis 120 kg), 68 % waren männlich und 91 % waren weiß. Dreiundzwanzig Prozent der Patienten wurden innerhalb einer Stunde vor der Randomisierung mit Heparin behandelt. Alle Patienten bekamen vor der PTCA und danach täglich 300 bis 325 mg Aspirin verabreicht. Bei den Patienten, die auf Bivalirudin randomisiert wurden, wurde mit einer intravenösen Infusion von Bivalirudin (2,5 mg/kg/h) begonnen. Innerhalb von 5 Minuten nach Beginn der Infusion und vor der PTCA wurde eine Ladedosis von 1 mg/kg als intravenöser Bolus verabreicht. Die Infusion wurde 4 Stunden lang fortgesetzt, dann wurde die Infusion unter doppelt verblindeten Bedingungen auf Bivalirudin (0,2 mg/kg/h) für bis zu weitere 20 Stunden umgestellt (die Patienten erhielten diese Infusion durchschnittlich 14 Stunden lang). Der ACT-Wert wurde 5 Minuten und 45 Minuten nach Beginn der Infusion überprüft. Wenn die ACT bei beiden Gelegenheiten <350 Sekunden betrug, wurde ein zusätzlicher doppelblind verifizierter Bolus mit Placebo verabreicht. Die Bivalirudin-Dosis wurde nicht auf die ACT titriert. Die medianen ACT-Werte waren: ACT in Sekunden (5. Perzentil bis 95. Perzentil): 345 Sekunden (240 bis 595 Sekunden) bei 5 Minuten und 346 Sekunden (Bereich 269 bis 583 Sekunden) bei 45 Minuten nach Beginn der Verabreichung. Patienten, die auf Heparin randomisiert wurden, erhielten 5 Minuten vor dem geplanten Eingriff eine Ladedosis (175 IE/kg) als intravenösen Bolus, woraufhin sofort eine Heparin-Infusion (15 IE/kg/h) eingeleitet wurde. Die Infusion wurde über 4 Stunden fortgesetzt. Nach 4 Stunden Infusion wurde die Heparininfusion unter doppelt verblindeten Bedingungen auf Heparin (15 IE/kg/h) für bis zu 20 weitere Stunden umgestellt. Der ACT-Wert wurde 5 Minuten und 45 Minuten nach Beginn der Infusion überprüft. Wenn die ACT bei beiden Gelegenheiten <350 Sekunden betrug, wurde ein zusätzlicher Doppelblind-Bolus Heparin (60 IE/kg) verabreicht. Sobald die Ziel-ACT bei Heparin-Patienten erreicht war, wurden keine weiteren ACT-Messungen mehr durchgeführt. Alle ACTs wurden mit demHemochron®-Gerät bestimmt. Das Protokoll erlaubte die Verwendung von Open-Label-Heparin nach dem Ermessen des Prüfers nach Absetzen der verblindeten Studienmedikation, unabhängig davon, ob ein Endpunktereignis (Verfahrensfehler) aufgetreten war oder nicht. Die Verwendung von Open-Label-Heparin war in den Bivalirudin- und Heparin-Behandlungsgruppen ähnlich (etwa 20 % in beiden Gruppen).

Die Studien wurden konzipiert, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bivalirudin bei Patienten, die sich einer PTCA zur Behandlung instabiler Angina pectoris unterziehen, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ähnlicher Patienten, die während und bis zu 24 Stunden nach Beginn der PTCA Heparin erhielten, nachzuweisen. Der primäre Endpunkt des Protokolls war ein zusammengesetzter Endpunkt, das so genannte Verfahrensversagen, das sowohl klinische als auch angiografische Elemente umfasste, die während des Krankenhausaufenthalts gemessen wurden. Die klinischen Elemente waren: das Auftreten von Tod, Herzinfarkt oder dringender Revaskularisierung, die unter Doppelblindbedingungen beurteilt wurden. Die angiografischen Elemente waren: drohender oder abrupter Gefäßverschluss. Der im Protokoll festgelegte Sicherheitsendpunkt war eine schwere Blutung.

Die mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts betrug sowohl bei der Bivalirudin- als auch bei der Heparin-Behandlungsgruppe 4 Tage. Die Raten des Verfahrensversagens waren in den Bivalirudin- und Heparin-Behandlungsgruppen ähnlich. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Inzidenzen der klinischen Endpunkte im Krankenhaus in der BAT-Studie, die innerhalb von 7 Tagen auftraten

Alle Patienten	Bivalirudin (n=2,161)	Heparin (n=2, 151)
Wirksamkeitsendpunkte
Verfahrensfehler1	7.9%	9,3%
Tod, MI, Revaskularisation	6,2%	7.9%
Tod	0,2%	0,2%
MI2	3,3%	4,2%
Revaskularisation3	4.2%	5,6%
Sicherheitsendpunkt
Schwere Blutungen4	3.5%	9,3%
1Der im Protokoll spezifizierte primäre Endpunkt (ein Kompositum aus Tod oder MI oder klinischer Verschlechterung kardialen Ursprungs, die eine Revaskularisierung oder die Platzierung einer Aortenballonpumpe erfordert, oder angiographischer Nachweis eines abrupten Gefäßverschlusses). 2Definiert als: Q-Wellen-MI; CK-MB-Erhöhung ≥2 x ULN, neue ST- oder T-Wellen-Anomalie und Brustschmerzen ≥30 Minuten; ODER neues LBBB mit Brustschmerzen ≥30 min und/oder erhöhten CK-MB-Enzymen; ODER erhöhte CKMB und neue ST- oder T-Wellen-Anomalie ohne Brustschmerzen; ODER erhöhte CK-MB. 3Definiert als: jegliches Revaskularisierungsverfahren, einschließlich Angioplastie, CABG, Stenting oder Einsetzen einer intra-aortalen Ballonpumpe. 4Definiert als: das Auftreten einer der folgenden Situationen: intrakranielle Blutung, retroperitoneale Blutung, klinisch offensichtliche Blutung mit einer Abnahme des Hgb ≥3 g/dL oder die zu einer Transfusion von ≥2 Einheiten Blut führt.

AT-BAT-Studie

Hierbei handelte es sich um eine offene Ein-Gruppen-Studie, an der 51 Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) oder Heparin-induziertem Thrombozytopenie- und Thrombosesyndrom (HITTS) teilnahmen, die sich einer PCI unterzogen. Der Nachweis für die Diagnose HIT/HITTS basierte auf einer klinischen Anamnese, die einen Anstieg der Thrombozyten bei den Patienten nach Heparinverabreichung ergab. Das Alter der Patienten reichte von 48 bis 89 Jahren (Median 70); das Gewicht reichte von 42 bis 123 kg (Median 76); 50 % waren weiblich und 50 % weiblich. Bivalirudin wurde entweder als 1 mg/kg-Bolus, gefolgt von 2,5 mg/kg/h (hohe Dosis bei 28 Patienten) oder als 0,75 mg/kg-Bolus, gefolgt von einer 1,75 mg/kg/h-Infusion (niedrigere Dosis bei 25 Patienten) über einen Zeitraum von bis zu 4 Stunden verabreicht. Achtundneunzig Prozent der Patienten erhielten Aspirin, 86 % Clopidogrel und 19 % GPI.

Die medianen ACT-Werte zum Zeitpunkt der Geräteaktivierung betrugen 379 Sekunden (hohe Dosis) und 317 Sekunden (niedrigere Dosis). Nach dem Eingriff hatten 48 der 51 Patienten (94 %) einen TIMI-Grad 3 und eine Stenose von <50 %. Ein Patient starb während einer bradykarden Episode 46 Stunden nach der erfolgreichen PCI, bei einem weiteren Patienten war eine chirurgische Revaskularisierung erforderlich, und bei einem Patienten kam es zu keinem Fluss, so dass ein temporärer intraaortaler Ballon eingesetzt werden musste.

Zwei der 51 Patienten mit der Diagnose HIT/HITTS entwickelten nach der Behandlung mit Bivalirudin und GPIs eine Thrombozytopenie.