Blastomyces dermatitidis (Blastomykose)

MIKROBIOLOGIE

Ursprünglich beschrieben im Jahr 1894 von Gilchrist, Blastomykose ist eine bedeutende pyogranulomatöse systemische Mykose, die durch Blastomyces dermatitidis verursacht wird, einen thermisch dimorphen Pilz, der bei 37°C als Hefe und bei 25°C als Myzel wächst. Das perfekte oder sexuelle Stadium ist Ajellomyces dermatitidis. In der Hefeform ist der Organismus rund, misst 5-15 µm im Durchmesser und hat eine dicke, doppelt gebrochene Zellwand. Charakteristisch ist die breit angelegte Knospung. Bei Raumtemperatur wächst das unvollkommene Stadium des Organismus als flauschiger weißer Schimmel auf Saborouds Medium, und bei 37°C wächst er als braune gefaltete Hefekolonie (4).

EPIDEMIOLOGIE

Gebiete, in denen B. dermatitidis in den Vereinigten Staaten endemisch sind, sind der südliche und mittlere Westen des Landes, insbesondere die Gebiete um die Großen Seen und die Flusstäler von Ohio und Mississippi (22, 38). Außerhalb der USA wurden gut dokumentierte Fälle am häufigsten aus den kanadischen Provinzen Ontario und Manitoba gemeldet, wo die Inzidenzraten denen in bestimmten hyperendemischen Gebieten in den USA entsprechen oder diese übertreffen (27). Aus Mittel- und Südamerika sowie aus Westeuropa wurden weniger gut dokumentierte Fälle gemeldet, doch scheint die Krankheit in Afrika weit verbreitet zu sein. Fälle, die außerhalb des traditionellen Endemiegebiets auftreten, werden zunehmend anerkannt. So wurden beispielsweise Fälle aus dem östlichen Colorado gemeldet (13).

Die derzeitigen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass der Organismus in warmen, feuchten Böden vorkommt, die mit organischen Abfällen wie verrottender Vegetation und Holz angereichert sind. In endemischen Gebieten wurden kleine punktuelle Ausbrüche mit Freizeit- und Berufstätigkeiten in bewaldeten Gebieten entlang von Wasserstraßen in Verbindung gebracht (21, 25). Die klinischen Fälle von Blastomykose sind auffallend häufig männlich, und in der Regel liegt eine berufliche oder freizeitbedingte Exposition in der jüngeren Vergangenheit vor, insbesondere bei der Arbeit mit schweren Maschinen, in der Forstwirtschaft, in der Landwirtschaft oder bei der Jagd (25). In Ermangelung empfindlicher und spezifischer Screening-Methoden wie Hauttests und Serologie ist die tatsächliche Zahl der infizierten Personen nicht bekannt, aber asymptomatisch infizierte Personen machen wahrscheinlich die große Mehrheit dieser Personen aus.

KLINISCHE MANIFESTATIONEN

Patienten mit akuter Lungenentzündung durch B. dermatitidis präsentieren sich meist mit unspezifischen grippeähnlichen Symptomen, unproduktivem Husten und Röntgenbefunden der Brust, die entweder unspezifisch oder völlig negativ sind. Die meisten Fälle bleiben unerkannt und werden nicht mit einer spezifischen antimykotischen Therapie behandelt (3,5,25). In seltenen Fällen wurden Fälle von akuter, überwältigender pulmonaler Blastomykose mit Atemversagen und akutem Atemnotsyndrom berichtet, die mit einer außerordentlich hohen Sterblichkeit verbunden sind (26). Außerhalb eines epidemischen Umfelds ist es schwierig zu bestimmen, wie häufig das akute pneumonische Syndrom im Verhältnis zu der Zahl der Fälle auftritt, die zu einer chronischen pulmonalen oder extrapulmonalen Erkrankung fortschreiten, aber die derzeitigen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Mehrheit der Patienten, die mit B. dermatitidis exponierten Patienten eine selbstbegrenzte Erkrankung entwickeln (3,5,25).

Chronische Lungeninfektion

Die chronische Lungenentzündung ist die häufigste klinische Entität im Zusammenhang mit Blastomykose und wird bei 60-90 % der Patienten mit nachgewiesener Erkrankung festgestellt. Die Krankheit verläuft typischerweise indolent mit niedrigem Fieber, Gewichtsverlust, anderen konstitutionellen Symptomen, chronischem Husten und Sputumproduktion (3,5,33). Hämoptysen sind ungewöhnlich. Die Krankheit wird am häufigsten mit Tuberkulose, anderen bakteriellen und pilzbedingten Ursachen chronischer Lungenentzündungen und primären Lungenmalignomen verwechselt

Haut und Unterhautgewebe

Die Haut und das Unterhautgewebe sind die zweithäufigste von Blastomykose betroffene Stelle und treten in 40-80 % der Fälle auf. Im Allgemeinen werden zwei Arten von Hautläsionen beobachtet: papulosquamöse, eruptive und verruköse Läsionen sowie kutane Ulzera. Subkutane Knötchen sind ebenfalls häufig und können allein oder zusammen mit verrukösen Läsionen oder kutanen Ulzera auftreten. Die Knötchen können eitern und spontan abfließen und sich zu chronischen ulzerativen Läsionen entwickeln (25).

Osteoartikulär

Die Knochen und Gelenke sind die am zweithäufigsten betroffenen Stellen und treten bei etwa 5-50 % der Patienten auf. Die osteoartikuläre Erkrankung ist eine der indolentesten Formen der Blastomykose und betrifft am häufigsten lange Knochen, Wirbel, Rippen und den Schädel (1,12). Die Patienten können sich mit pathologischen Frakturen aufgrund von destruktiven Knochenläsionen oder mit lokalisierten Knochenschmerzen vorstellen. Die Ausbreitung einer destruktiven Knochenläsion in die Weichteile, die lokalisierte Abszesse verursacht (z. B. Psoasabszess), ist keine Seltenheit (36). Der Befall der Gelenke ist in der Regel auf größere Gelenke wie Knie, Knöchel und Hüfte beschränkt. Die Synovialflüssigkeit ist eitrig, wobei bei der Flüssigkeitsanalyse polymorphkernige Zellen überwiegen.

Genitourinär

Eine Beteiligung der Harnwege tritt bei 10-30 % der Patienten mit Blastomykose auf und äußert sich beim Mann am häufigsten als Prostatitis oder Epididymitis. Auch die Hoden können betroffen sein. Männer mit Prostatabeteiligung zeigen in der Regel Symptome einer Obstruktion und eine schmerzhafte Masse bei der Untersuchung der Prostata. Die Blastomykose des Urogenitaltrakts bei Frauen kann den Uterus und die Adnexe betreffen und als Tuberkulose oder Krebs fehldiagnostiziert werden (25).

Zentrales Nervensystem

Das zentrale Nervensystem (ZNS) ist bei bis zu 5 % der nicht immungeschwächten Patienten mit Blastomykose betroffen. Eine ZNS-Blastomykose kann sich entweder als Massenläsion(en) oder als chronische Meningitis präsentieren (2,16,25). Die Diagnose einer chronischen Meningitis durch B. dermatitidis wird durch das Vorhandensein einer beträchtlichen Anzahl von Neutrophilen im Liquor eines Patienten mit chronischer Meningitis und einer entsprechenden epidemiologischen Anamnese gestellt und durch das Vorhandensein des typischen morphologischen Erscheinungsbildes des Organismus auf histopathologischen Proben von Liquor oder Gewebe bestätigt (19).

LABORATORISCHE DIAGNOSE

Die definitive Diagnose der Blastomykose erfordert die Isolierung von B. dermatitidis in Kultur aus einer klinischen Probe. Eine Verdachtsdiagnose wird auf der Grundlage der Histopathologie gestellt, bei der charakteristische, breitbasige, knospende Hefen mit einer doppelt widerspenstigen Zellwand in einem klinischen Präparat nachgewiesen werden. B. dermatitidis kann in der Regel anhand dieser charakteristischen morphologischen Merkmale von anderen Hefepilzen unterschieden werden.

Die Gewinnung von Proben hängt vom Ort des Befalls ab. Bei Patienten mit vermuteter Lungenerkrankung lassen sich im Expektorat in 50-70 % der Fälle Organismen im KOH-Präparat oder in speziellen Färbungen nachweisen (3,5). Die Bronchoskopie sollte denjenigen Patienten vorbehalten bleiben, die kein Sputum produzieren können und keine extrapulmonalen Läsionen aufweisen, die für eine Untersuchung leicht zugänglich sind. Bei der Untersuchung von Exsudat aus kutanen oder subkutanen Läsionen, Synovialflüssigkeit und Weichteilabszessen durch Nasspräparation oder spezielle Färbung wird der Organismus in der Regel nachgewiesen. Im Gegensatz dazu ist die direkte Untersuchung von Liquor bei Patienten mit Verdacht auf blastomykotische Meningitis in der Regel negativ für Hefen.

Serologische Tests für Blastomykose sind in mehreren Referenzlabors erhältlich. Ein Urin- und Serumtest für Blastomyces-Antigen wurde zugelassen und ist in den Vereinigten Staaten allgemein verfügbar (9,35). Der Test ist einigermaßen empfindlich, weist jedoch eine erhebliche Kreuzreaktivität mit dem Histoplasma-Antigentest auf, so dass der Test unspezifisch und für die spezifische Diagnose von Blastomykose nur von begrenztem Nutzen ist. Trotz der Verfügbarkeit dieses und anderer Tests beruht die Diagnose der Blastomykose in erster Linie auf klinischen, pathologischen und traditionellen mikrobiologischen Befunden(14,18).

PATHOGENESE

Die Primärinfektion mit B. dermatitidis tritt auf, wenn aerosolisierte Konidien eingeatmet werden, und sobald diese Konidien bei Körpertemperatur in der Lunge sind, gehen sie in die Hefephase über. Bei der Mehrzahl der Personen entwickelt sich eine selbstbegrenzte Infektion. Bei einer kleineren Gruppe von Patienten kommt es zu einer chronischen Infektion, die auf die Lunge beschränkt ist, oder zu einer disseminierten Infektion, bei der extrapulmonale Stellen betroffen sind. Blastomykose kann im Labor nach versehentlicher Inhalation oder perkutaner Inokulation auftreten. Abgesehen von sehr ungewöhnlichen Umständen findet eine Übertragung von B. dermatitidis von Mensch zu Mensch nicht statt (11). Ebenso ist eine perinatale Übertragung des Organismus äußerst selten (40).

Die meisten Fälle von Blastomykose treten bei Personen auf, die zum Zeitpunkt der Diagnose in einem endemischen Gebiet leben, obwohl mehrere Fälle von endogener Reaktivierung bei Patienten dokumentiert wurden, die längere Zeit nicht in einem endemischen Gebiet gelebt oder dieses besucht hatten. Die meisten neueren Fälle von endogener Reaktivierungsblastomykose wurden bei Patienten mit dem erworbenen Immundefektsyndrom gemeldet, die mehrere Jahre lang nicht in einem endemischen Gebiet gelebt haben, was neue Erkenntnisse über das langfristige Latenzpotenzial von B. dermatitidis liefert (29,31).

SUSZEPTIBILITÄT IN VITRO UND IN VIVO Geführte Medline-Suche In Vitro und In Vivo

Einzelwirkstoff

Die Empfindlichkeitsprüfung für dimorphe Pilze ist nach wie vor wenig standardisiert, aber es gibt In-vitro- und In-vivo-Daten zur Empfindlichkeit von B. dermatitidis gegenüber verschiedenen Antimykotika. Amphotericin B hat die beste In-vitro-Aktivität und zeigt in Tiermodellen durchgängig fungizide Wirkung und wird allgemein als der aktivste Wirkstoff angesehen. Von den verfügbaren systemischen Azol-Antimykotika haben alle eine ausgezeichnete In-vitro-Aktivität und in Tiermodellen gegen B. dermatitidis. Die derzeit verfügbaren Azole sind fungistatisch (Tabelle 1). Die Echinocandine haben keine signifikante Aktivität gegen B. dermatitidis.

Unter den Azolen zeigen Posaconazol und Isavuconazol die größte Aktivität in vitro, aber es gibt nur wenige Daten aus Tiermodellen und sehr begrenzte Daten aus isolierten Fallberichten beim Menschen (12,34,39). Trotz der Verfügbarkeit dieser hochwirksamen Wirkstoffe unterstützen eine Vielzahl klinischer Erfahrungen und die klinischen Behandlungsrichtlinien der IDSA weiterhin Itraconazol als Mittel der ersten Wahl für die meisten Fälle von nicht lebensbedrohlicher Blastomykose (8).

Kombinationspräparate

Es gibt keine klinisch relevanten Daten zur Kombinationspräparatetherapie bei Blastomykose.

ANTIMIKROBISCHE THERAPIE

Allgemein

Es gibt derzeit 7 antimykotische Wirkstoffe, deren Wirksamkeit bei der Behandlung der menschlichen Blastomykose nachgewiesen wurde, darunter Amphotericin B, Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Isavuconazol, Voriconazol und Fluconazol. Es wurden keine therapeutischen Studien veröffentlicht, in denen verschiedene Antimykotika bei Blastomykose verglichen wurden, so dass unser Wissen darüber, was die wirksamste Therapie für diese Erkrankung ist, weitgehend auf kleinen bis mittelgroßen klinischen Studien, Fallberichten, retrospektiven Übersichten und anekdotischen Erfahrungen beruht. In der Vergangenheit war das konventionelle (Desoxycholat) Amphotericin B (AmB) die Hauptstütze der Therapie für alle Formen der Blastomykose, seit es 1958 zur Verfügung stand. Kliniker bevorzugen im Allgemeinen eine Lipidformulierung von AmB gegenüber der Deoxycholatformulierung, da diese weniger nephrotoxisch ist, und dieser Ansatz wird in den jüngsten IDSA-Leitlinien für die Behandlung von Blastomykosen befürwortet (8,10). Die veröffentlichte Wirksamkeit von AmB bei allen Formen der Blastomykose liegt zwischen 66 % und 93 %, je nach Medikamentendosis, Therapiedauer, Grunderkrankung und Schweregrad der Erkrankung. Bei leichter bis mittelschwerer Erkrankung liegt die Wirksamkeit im Allgemeinen über 90 %. Leider müssen alle AmB-Formulierungen intravenös verabreicht werden, und sie haben erhebliche Nieren-, Elektrolyt-, hämatologische und infusionsbedingte Toxizitäten. Folglich sind oral verabreichte und weniger toxische Azol-Antimykotika eine attraktive Alternative zu AmB.

Ketoconazol war das erste der Azole, das ausgiebig untersucht und weithin für die Behandlung der nicht lebensbedrohlichen, nicht das zentrale Nervensystem betreffenden Blastomykose eingesetzt wurde. In der ersten großen Studie über Ketoconazol zur Behandlung von Blastomykose wurden verschiedene Dosierungen (400 und 800 mg täglich) bei 80 Patienten verglichen, und es zeigte sich, dass 78 % bzw. 100 % der Patienten, die mindestens sechs Monate lang mit 400 mg bzw. 800 mg Ketoconazol täglich behandelt wurden, erfolgreich waren (28). Eine zweite Studie untersuchte Ketoconazol 400 mg täglich bei 44 Patienten mit Blastomykose und führte bei 80 % zu einem erfolgreichen Ausgang (6). Die dosislimitierende Toxizität von Ketoconazol wurde in beiden Studien beobachtet und umfasste Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Juckreiz, verminderte Libido, Impotenz und Gynäkomastie. Kürzlich erhielt Ketoconazol eine FDA-Warnung, die seine Verwendung einschränkt, und wird nun aufgrund der potenziellen Leber- und Nebennierentoxizität nicht mehr als Erstlinientherapie für Pilzinfektionen angesehen.

Itraconazol, ein oral verfügbares Antimykotikum, ist das Mittel der Wahl für die meisten Patienten mit leichter bis mittelschwerer, nicht lebensbedrohlicher Blastomykose, die nicht das zentrale Nervensystem betrifft. Dismukes und Kollegen berichteten über die Wirksamkeit und Toxizität von Itraconazol bei 48 Patienten mit nicht lebensbedrohlicher Blastomykose ohne Beteiligung des zentralen Nervensystems (14). Die Patienten wurden mit 200 mg täglich begonnen. Bei Patienten, bei denen die Krankheit unter dieser Dosis persistierte oder fortschritt, konnte die Dosis auf 300 mg oder 400 mg täglich erhöht werden. Von 48 auswertbaren Patienten wurden 43 (89 %) erfolgreich behandelt. Außerdem hatten 38 von 40 (95 %) der Patienten, die mindestens 2 Monate lang behandelt wurden, einen erfolgreichen Ausgang. Diese Ergebnisse sind vergleichbar mit der Wirksamkeit von Amphotericin B bei leichter bis mittelschwerer Erkrankung. Die mediane Dauer der Behandlung der erfolgreich behandelten Patienten betrug etwa 6 Monate. Itraconazol wurde sowohl in niedriger als auch in höherer Dosierung gut vertragen, und Übelkeit und Erbrechen waren die häufigsten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen.

Trotz seiner sehr günstigen Pharmakokinetik und seines Sicherheitsprofils gibt es relativ wenige Daten über die Verwendung von Fluconazol zur Behandlung von Blastomykose. In einer frühen Studie zu Fluconazol bei Blastomykose wurden 200 mg und 400 mg täglich bei 23 Patienten mit einer nicht lebensbedrohlichen Erkrankung des zentralen Nervensystems untersucht (30). Die Gesamtwirksamkeit in dieser Studie betrug 65 % (15 von 23 Patienten wurden erfolgreich behandelt), wobei 8 von 13 (62 %) Patienten eine niedrigere und 7 von 10 (70 %) eine höhere Fluconazol-Dosis erhielten. Die mittlere Therapiedauer betrug etwa 6 Monate, und das Medikament wurde gut vertragen. Interessanterweise sprachen 6 Patienten, bei denen eine vorherige antimykotische Therapie mit Ketoconazol oder Amphotericin B fehlgeschlagen war, schließlich alle sechs auf Fluconazol an. Aufgrund dieser ermutigenden Ergebnisse wurde eine Folgestudie durchgeführt, um höhere Dosen von Fluconazol (400 und 800 mg) bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Blastomykose zu untersuchen (32). Der Gesamterfolg in dieser Studie betrug 87 %, darunter 17 von 19 (89 %) Patienten, die 400 mg täglich erhielten, und 17 von 20 (85 %) Patienten, die 800 mg täglich erhielten. Die Wirksamkeit von höher dosiertem Fluconazol in dieser Studie kommt der von Itraconazol bei 200 bis 400 mg täglich nahe. Außerdem erreicht oder übertrifft es die veröffentlichte Wirksamkeit von Ketoconazol und ist im Allgemeinen wesentlich besser verträglich. Somit stellt Fluconazol in einer Tagesdosis von 400 bis 800 mg eine vernünftige Alternative für Patienten dar, die eine konventionelle antimykotische Therapie mit Itraconazol nicht vertragen oder bei denen eine frühere Therapie versagt hat.

Voriconazol hat eine gute In-vitro-Aktivität gegen B. dermatitidis, aber es gibt nur sehr wenige prospektive klinische Daten, die seinen Einsatz bei dieser Krankheit unterstützen (15). Neue klinische Beobachtungsdaten deuten jedoch darauf hin, dass Voriconazol eine wichtige Rolle bei der ZNS-Blastomykose spielt, und dieser Wirkstoff scheint in diesem Zusammenhang eine wirksame Alternative zu Fluconazol zu sein (2,8). Trotz der ausgezeichneten In-vitro-Aktivität gegenüber B. dermatitidis gibt es nur anekdotische Berichte, die Aufschluss über den potenziellen Einsatz von Posaconazol und Isavuconazol bei der Behandlung von Blastomykose geben (12,34).

Besondere Umstände

Eine Lipidformulierung von AmB ist das Mittel der Wahl für Patienten mit schwerer oder lebensbedrohlicher Blastomykose. Eine tägliche Dosis von 3-5 mg/kg für mindestens 2 Wochen oder bis der Patient ein deutliches klinisches Ansprechen gezeigt hat, ist die bevorzugte Vorgehensweise bei diesen Patienten (8). Es gibt nur wenige veröffentlichte Daten über die Verwendung von Lipidformulierungen von AmB bei der Behandlung von Blastomykose, jedoch bieten diese Formulierungen im Allgemeinen viel mehr Sicherheit als die herkömmliche Formulierung.

Akute pulmonale Blastomykose

Da sich die meisten Fälle von akuter Blastomykose ohne antimykotische Therapie spontan bessern, haben sich viele Kliniker dafür entschieden, diese Fälle zu beobachten, ohne eine spezifische Therapie einzuleiten. Obwohl es keine überzeugenden Daten gibt, die für eine Behandlung aller Patienten mit akuter pulmonaler Blastomykose sprechen, behandeln die meisten Ärzte diese Patienten derzeit mit einem Azol für 6-12 Wochen, in der Regel mit Itraconazol, da es sicher, von den Patienten gut vertragen wird und wirksam ist. Patienten, die keine systemische antimykotische Therapie erhalten, müssen sorgfältig auf Anzeichen von Krankheitsaktivität überwacht werden (3,5,8).

Zentralnervensystem

Die meisten Patienten mit nachgewiesener oder vermuteter ZNS-Beteiligung sollten eine aggressive Therapie mit einer Lipidformulierung von AmB 3-5 mg/kg täglich erhalten und mindestens 2-6 Wochen lang eine Induktionstherapie erhalten (8). Es gibt nur begrenzte veröffentlichte Erfahrungen mit Fluconazol in dieser Situation, und es scheint ein wirksames Mittel für ZNS-Infektionen durch B. dermatitidis als Deeskalationstherapie zu sein. Die Wirksamkeit von Fluconazol in dieser Situation hängt wahrscheinlich mit seiner ausgezeichneten Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit zusammen. Fluconazol sollte bei der Behandlung von ZNS-Blastomykose in höheren Dosen (800 mg/d) für mindestens 6 Monate verabreicht werden (8). In jüngerer Zeit wurden mit Voriconazol bei ZNS-Blastomykose gute Ergebnisse erzielt, so dass es zum bevorzugten oralen Azol für diese Komplikation geworden ist (2,8). Itraconazol spielt in dieser Situation keine Rolle, denn es gibt mehrere Berichte über rezidivierende Infektionen im ZNS nach erfolgreicher Behandlung der pulmonalen und dermatologischen Blastomykose mit Ketoconazol und Itraconazol (10,42).

Augen

Keratitis, Konjunktivitis und Endophthalmitis sind seltene Komplikationen der Infektion mit B. dermatitidis beim Menschen (23,24). Die Therapie der okulären Blastomykose ist nicht gut beschrieben, sollte aber wahrscheinlich sowohl eine systemische als auch eine lokale antimykotische Therapie umfassen. Alle erfolgreich behandelten Patienten wurden mit systemischem Amphotericin B behandelt (8). Die Rolle der Azole als Zusatztherapie bleibt unklar, aber sowohl Fluconazol als auch Voriconazol scheinen therapeutische Konzentrationen im Kammerwasser und Glaskörper zu erreichen (28).

Besondere Bevölkerungsgruppen

Kinder

Sporadische Fälle von Blastomykose werden bei Kindern selten erkannt, obwohl das Krankheitsspektrum dem von Erwachsenen mit Blastomykose entspricht (7,37). Einige Autoren haben darauf hingewiesen, dass Kinder im Vergleich zu Erwachsenen schlecht auf eine Therapie mit Azolen ansprechen (37). Eine mögliche Erklärung für dieses schlechte Ansprechen ist eine Verzögerung der Diagnose mit einer fortgeschritteneren und aggressiveren Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose.

Immungeschwächte Patienten

Die Zahl der Patienten mit Blastomykose und signifikanten zugrundeliegenden Störungen der Immunfunktion hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen, was zum Teil auf die große Zahl von Empfängern solider Organtransplantate, Patienten mit AIDS, hämatologischen Malignomen, chronischen Glukokortikosteroidempfängern und anderen verschiedenen Erkrankungen zurückzuführen ist (17,18,20,29,31). Bei diesen Patienten kann die Infektion mit B. dermatitidis in der Regel schwer verlaufen und ist durch die Verbreitung in mehreren viszeralen Organen, den häufigen Befall des zentralen Nervensystems und eine Gesamtmortalität von nahezu 30 % trotz antimykotischer Therapie gekennzeichnet (29). Daher sollten die meisten immungeschwächten Patienten eine aggressive Initialtherapie mit Amphotericin B erhalten, die so lange fortgesetzt werden sollte, bis sich der klinische Zustand des Patienten deutlich gebessert hat. Eine Primärtherapie mit Itraconazol sollte nur bei Patienten mit begrenzter Erkrankung und einer milden, stabilen Grunderkrankung, die mit einer Immunstörung einhergeht, durchgeführt werden. Bei Patienten mit Erkrankungen, die durch eine anhaltende Immunsuppression gekennzeichnet sind, kann eine lebenslange Suppressionstherapie mit Itraconazol erforderlich sein, um einen Krankheitsrückfall zu verhindern (8).

ZUSÄTZLICHE THERAPIE

Außer in Fällen großer, nicht drainierter Eiteransammlungen (z. B. Pleuraempyem) spielt die Chirurgie als ergänzende Therapie bei Blastomykose kaum eine Rolle. Es gibt nur wenige Fälle einer wirklich refraktären fokalen Erkrankung, die auf eine systemische antimykotische Therapie nicht anspricht. Wie bei anderen invasiven Pilzinfektionen könnten Interferon gamma und Interleukin-12 eine Rolle spielen, aber es gibt keine Daten, die diesen therapeutischen Ansatz unterstützen.

ENDPOINTS FÜR DIE ÜBERWACHUNG DER THERAPIE

Bei Patienten mit Blastomykose basiert die Wirksamkeit der Therapie im Allgemeinen auf klinischen und röntgenologischen (in der Regel pulmonalen und knöchernen) Ergebnissen. Folgekulturen von den betroffenen Stellen, sofern vorhanden, sind in den meisten Fällen innerhalb eines Monats nach Beginn der Therapie negativ. Anhaltend positive Kulturen nach einer mindestens zweimonatigen antimykotischen Therapie deuten auf ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie hin und sollten eine Änderung der Therapie dringend in Erwägung ziehen, es sei denn, es ist ein deutliches klinisches und radiologisches Ansprechen zu verzeichnen. Wenn Kulturen nicht verfügbar oder nur schwer zugänglich sind (z. B. bei Knochenbeteiligung oder Lungenknoten), sind die klinische und röntgenologische Beurteilung in der Regel die einzige Möglichkeit, ein Ansprechen auf die Therapie festzustellen. Die Therapie sollte bei pulmonaler und kutaner/subkutaner Erkrankung für mindestens 6 Monate und bei anderen Krankheitsformen für mindestens 6-12 Monate fortgesetzt werden.

VACCINES

Derzeit gibt es auch keine Impfung zur Vorbeugung von Blastomykose. Die jüngste Arbeit von Wuthrich et al. deutet auf das Potenzial eines rekombinanten Lebendimpfstoffstammes von B. dermatitidis hin, der bei Labortieren hoch immunogen ist (41). Die potenzielle Zielgruppe für einen solchen Impfstoff sind Personen mit einem hohen Blastomykose-Risiko, z. B. Tierärzte, Holzfäller, bestimmte Labormitarbeiter und Personen, die in endemischen Gebieten leben und ein hohes Risiko für Komplikationen aufgrund dieser Krankheit haben, wie z. B. AIDS-Patienten, Empfänger von Transplantaten für feste Organe und Patienten, die chronische Glukokortikosteroide erhalten. Während die Tierstudien, in denen dieser Impfstoff untersucht wurde, vielversprechend waren, liegen keine Daten zur Wirksamkeit beim Menschen vor.

VORBEUGUNG

Es gibt keine formellen Empfehlungen zur Vorbeugung einer Exposition gegenüber B. dermatitidis. Die Krankheit ist ungewöhnlich und tritt sporadisch auf, und die bisher durchgeführten epidemiologischen Studien deuten nicht eindeutig darauf hin, dass eine Änderung des Verhaltens die Häufigkeit der Krankheit signifikant verändern wird.

1.Bayer AS, Scott VJ, Guze LB. Fungal Arthritis. IV. Blastomycotic arthritis. Semin Arthritis Rheum 1979;9:145-151.

2.Bariola JR, Perry P, Pappas PG, Proia L, Shealey W, Wright PW, Sizemore JM, Robinson M, Bradsher RW. Blastomykose des zentralen Nervensystems: Ein multizentrischer Überblick über die Diagnose und Behandlung in der modernen Ära. Clin Infect Dis 2010; 50:797-804.

3.Bariola JR, Vyas KS. Pulmonary blastomycosis. Semin Respir Crit Care Med. 2011;32:745-53.

4.Blastomyces dermatitidis. In: Medically Important Fungi (5th Ed). Larone, D. 2011, ASM Press, Washington, DC, 160-161.

6.Bradsher RW, Rice DC, Abernathy RS. Ketoconazol-Therapie für endemische Blastomykose. Ann Intern Med 1985;103:872-79.

8.Chapman SW, Dismukes WE, Proia LA, Bradsher RW, Pappas PG, Threlkeld MG, Kauffman CA. Leitlinien für die klinische Praxis zur Behandlung von Blastomykose: Aktualisierung 2008 durch die Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46(12):1801-12.

10.Cook PP. Amphotericin B-Lipidkomplex zur Behandlung einer rezidivierenden Blastomykose des Gehirns bei einem Patienten, der zuvor mit Itraconazol behandelt wurde. S Med J 2001;94(5):548-9.

11.Craig MW, Davey WN, Green RA. Conjugal blastomycosis. Am Rev Respir Dis 1970;102:86-90.

12.Day SR, Weiss DB, Hazen KC, Moore CC Erfolgreiche Behandlung der ossären Blastomykose ohne pulmonale oder disseminierte Erkrankung und Überblick über die Literatur. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014 Jun;79(2):242-4.

13.De Groote MA, Bjerke R, Smith H, Rhodes LV III. Expanding epidemiology of blastomycosis: Klinische Merkmale und Untersuchung von 2 Fällen in Colorado. Clin Infect Dis 2000;30:582-584.

16.Friedman JA, Wijdicks EF, Fulgham JR, Wright AJ. Meningoenzephalitis aufgrund von Blastomyces dermatitidis: Fallbericht und Literaturübersicht. Mayo Clin Proc 2000;75:403-408.

19.Harley WB, Lomis M, Haas DW. Ausgeprägte polymorphkernige Pleozytose aufgrund einer blastomykotischen Meningitis: Fallbericht und Literaturübersicht. Clin Infect Dis 1994;18:816-818.

21.Klein BS, Vergeront JM, Weeks RJ, Kumar UN, Mathai G, Varkey B, Kaufman L, Bradsher RW, Stoebig JF, Davis JP. Isolierung von Blastomyces dermatitidis im Boden im Zusammenhang mit einem großen Ausbruch von Blastomykose in Wisconsin. N Engl J Med 1986;314:529-534.

23.Li S, Perlman JI, Edward DP, Weiss R. Unilateral Blastomyces dermatitidis endophthalmitis and orbital cellulitis. Ein Fallbericht und Literaturübersicht. Ophthalm 1998;105(8):1466-70.

26.Meyer KC, McManus EJ, Make DG. Überwältigende pulmonale Blastomykose in Verbindung mit dem Atemnotsyndrom bei Erwachsenen. N Engl J Med 1993;329:1231-36.

28.National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Behandlung von Blastomykose und Histoplasmose mit Ketoconazol: Ergebnisse einer prospektiven randomisierten klinischen Studie. Ann Intern Med 1985;103:861-72.

29.Pappas PG. Blastomykose bei immungeschwächten Patienten. Semin Respir Dis 1997;12:243-51.

30.Pappas PG, Bradsher RW, Chapman SW, Kauffman CA, Dine A, Cloud GA, Dismukes WE, and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Behandlung der Blastomykose mit Fluconazol: eine Pilotstudie. Clin Infect Dis 1995;20:267-71.

32.Pappas PG, Bradsher RW, Kauffman CA, Cloud GA, Thomas CJ, Campbell GD Jr., Chapman SW, Newman C, Dismukes WE, and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Behandlung der Blastomykose mit höheren Dosen von Fluconazol. Clin Infect Dis 1997;25:200-5.

36.Saccente M, Abernathy RS, Pappas PG, Shah HR, Bradsher RW. Vertebrale Blastomykose mit paravertebralem Abszess: Bericht über acht Fälle und Überblick über die Literatur. Clin Infect Dis 1998;26:413-18.

40.Watts EA, Gard PD, Tuthill SW. Erster gemeldeter Fall einer intrauterinen Übertragung von Blastomykose. Pediatric Infect Dis 1983;83:308-310.

42.Yancey RW, Perlino CA, Kaufman L. Asymptomatic blastomycosis of the central nervous system with progression in patients given ketoconazole therapy: a report of two cases. J Infect Dis 1991;164:807-10.