Busulfan

Identifikation

Name Busulfan Zugangsnummer DB01008 Beschreibung

Busulfan ist ein bifunktioneller Alkylierungsstoff, der eine selektive immunsuppressive Wirkung auf das Knochenmark hat. Es ist kein strukturelles Analogon der Stickstoffsenfstoffe. Es wurde in der palliativen Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (myeloische Leukämie, chronisch) eingesetzt, aber obwohl die Symptome gelindert werden, wird keine dauerhafte Remission erreicht. Laut dem vierten Jahresbericht über Karzinogene (NTP 85-002, 1985) ist Busulfan als bekanntes Karzinogen aufgeführt.

Typ Kleine Molekülgruppen Zugelassen, Untersuchungsstruktur

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Gewicht Durchschnitt: 246.302
Monoisotop: 246.02317956 Chemische Formel C6H14O6S2 Synonyme

• 1,4-Bis(methansulfonoxy)butan
• 1,4-Butandiol-Dimethansulfonat
• 1,4-Dimesyloxybutan
• 1,4-Dimethansulfonoxybutan
• Busulfan
• Busulfano
• Busulfanum
• Busulphan
• Tetramethylenbis(methansulfonat)

Externe IDs

• NCI-C01592
• NSC-750

Pharmakologie

Indikation

Zur Verwendung in Kombination mit Cyclophosphamid als Konditionierungsschema vor einer allogenen hämatopoetischen Vorläuferzelltransplantation bei chronisch myelogenen (myeloischen, myeloische, myelozytäre, granulozytäre) Leukämie (die FDA hat Busulfan für diese Anwendung als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen). Es wird auch als Bestandteil von Konditionierungsschemata vor der Transplantation bei Patienten verwendet, die sich einer Knochenmarktransplantation bei akuter myeloischer Leukämie und nicht bösartigen Erkrankungen unterziehen.

Assoziierte Erkrankungen

• Essentielle Thrombozythämie (ET)
• Polycythemia Vera (PV)
• Chronische myeloische Leukämie

Assoziierte Therapien

• Konditionierungs Schemata für die Therapie der allogenen Stammzelltransplantation

Kontraindikationen &Blackbox-Warnungen

Pharmakodynamik

Busulfan ist ein Antineoplastikum aus der Klasse der Alkylierungsmittel und wird zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt. Alkylierungsmittel werden so genannt, weil sie in der Lage sind, unter den in den Zellen herrschenden Bedingungen Alkylgruppen an viele elektronegative Gruppen anzuhängen. Sie stoppen das Tumorwachstum, indem sie die Guaninbasen in den DNA-Doppelhelixsträngen vernetzen, also die DNA direkt angreifen. Dadurch können sich die Stränge nicht mehr abwickeln und trennen. Da dies für die DNA-Replikation notwendig ist, können sich die Zellen nicht mehr teilen. Darüber hinaus fügen diese Medikamente Methyl- oder andere Alkylgruppen an Moleküle an, wo sie nicht hingehören, was wiederum zu einer Fehlcodierung der DNA führt. Alkylierungsmittel sind nicht zellzyklusspezifisch und wirken über drei verschiedene Mechanismen, die alle das gleiche Endergebnis erzielen – die Störung der DNA-Funktion und den Zelltod. Es wird angenommen, dass eine Überexpression von MGST2, einer Glutathion-S-Transferase, eine Resistenz gegen Busulfan verleiht. Die Rolle von MGST2 im Metabolismus von Busulfan ist jedoch unbekannt.

Wirkungsmechanismus

Busulfan ist ein Alkylierungsmittel, das zwei labile Methansulfonatgruppen an den gegenüberliegenden Enden einer 4-Kohlenstoff-Alkylkette enthält. Nach der Hydrolyse von Busulfan werden die Methansulfonatgruppen freigesetzt und es entstehen Carboniumionen. Diese Carboniumionen alkylieren die DNS, was zu einer Störung der DNS-Replikation und der RNS-Transkription führt, was letztlich eine Unterbrechung der Nukleinsäurefunktion zur Folge hat. Sein Wirkungsmechanismus besteht insbesondere darin, dass durch die Alkylierung Guanin-Adenin-Querverbindungen innerhalb des Strangs entstehen. Diese Querverbindungen entstehen durch eine SN2-Reaktion, bei der Guanin N7 nukleophil den Kohlenstoff neben der Mesylat-Abgangsgruppe angreift. Diese Art von Schaden kann nicht durch die zelluläre Maschinerie repariert werden, so dass die Zelle der Apoptose unterliegt.

Resorption

Vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Busulfan ist ein kleines, stark lipophiles Molekül, das die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt bei erwachsenen Patienten 80 % ± 20 %, wenn eine einzelne 2-mg-Bolusinjektion verabreicht wird. Bei Kindern (1,5 – 6 Jahre alt) betrug die absolute Bioverfügbarkeit 68 % ± 31 %. Bei Verabreichung einer oralen Einzeldosis an Patienten betrug die Fläche unter der Kurve (AUC) 130 ng/h/ml. Die maximale Plasmakonzentration bei oraler Verabreichung beträgt 30 ng/ml (nach Normalisierung der Dosis auf 2 mg). Es dauert 0,9 Stunden, um die maximale Plasmakonzentration nach einer Dosisnormalisierung auf 4 mg zu erreichen.

Verteilungsvolumen Nicht verfügbar Proteinbindung

32% gebunden an Plasmaproteine und 47% gebunden an rote Blutkörperchen.

Metabolismus

Busulfan wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Busulfan wird vorwiegend durch Konjugation mit Glutathion verstoffwechselt, sowohl spontan als auch durch die Katalyse der Glutathion-S-Transferase (GST). GSTA1 ist die primäre GST-Isoform, die den Metabolismus von Busulfan fördert. Andere GST-Isoformen, die ebenfalls beteiligt sind, sind GSTM1 und GSTP1. Es wurden mindestens 12 Metaboliten identifiziert, darunter Tetrahydrothiophen, Tetrahydrothiophen-12-oxid, Sulfolan und 3-Hydroxysulfolan. Diese Metaboliten haben keine zytotoxische Aktivität.

Ausscheidungsweg

Nach der Verabreichung von 14C-markiertem Busulfan an den Menschen wurden innerhalb von 48 Stunden etwa 30 % der Radioaktivität mit dem Urin ausgeschieden; vernachlässigbare Mengen wurden in den Fäzes wiedergefunden. Weniger als 2 % der verabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung von Busulfan ist unabhängig von der Nierenfunktion.

Halbwertszeit

2,6 Stunden

Clearance

• 2,52 ml/min/kg

Unerwünschte Wirkungen

Toxizität

Zu den Anzeichen einer Überdosierung gehören allergische Reaktionen, ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse, plötzliche Schwäche oder ungewöhnliche Müdigkeit, anhaltender Husten, Verstopfung oder Kurzatmigkeit; Flanken-, Magen- oder Gelenkschmerzen; ausgeprägte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schwindel, Verwirrung oder Verdunkelung der Haut, Schüttelfrost, Fieber, Kollaps und Bewusstlosigkeit.

Betroffene Organismen

• Menschen und andere Säugetiere

Wirkungspfade nicht verfügbar Pharmakogenomische Wirkungen/ADRs nicht verfügbar

Interaktionen

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

• Zugelassen
• Veterinärmedizinisch zugelassen
• Nutrazeutisch
• Unzulässig
• Zurückgezogen
• Untersuchungsstudie
• Experimentell
• Alle Drogen

Droge	Interaktion
Integriere Drogen-.Arzneimittel Wechselwirkungen in Ihre Software
Abametapir	Die Serumkonzentration von Busulfan kann erhöht werden, wenn es mit Abametapir kombiniert wird.
Abatacept	Der Metabolismus von Busulfan kann bei Kombination mit Abatacept erhöht sein.
Abciximab	Das Risiko oder der Schweregrad von Blutungen kann erhöht sein, wenn Abciximab mit Busulfan kombiniert wird.
Abirateron	Der Metabolismus von Busulfan kann bei Kombination mit Abirateron verringert sein.
Acalabrutinib	Der Metabolismus von Busulfan kann bei Kombination mit Acalabrutinib verringert sein.
Acenocoumarol	Das Risiko oder der Schweregrad von Blutungen kann erhöht sein, wenn Acenocoumarol mit Busulfan kombiniert wird.
Acetaminophen	Acetaminophen kann die Ausscheidungsrate von Busulfan vermindern, was zu einem höheren Serumspiegel führen kann.
Acetazolamid	Der Metabolismus von Busulfan kann bei Kombination mit Acetazolamid vermindert sein.
Acetyldigitoxin	Acetyldigitoxin kann die kardiotoxische Wirkung von Busulfan vermindern.
Acetylsalicylsäure	Das Risiko oder der Schweregrad von Blutungen kann erhöht sein, wenn Acetylsalicylsäure mit Busulfan kombiniert wird.

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Nahrungsinteraktionen

• Trinken Sie viel Flüssigkeit.
• Vorsicht bei Grapefruitprodukten.
• Vorsicht bei Johanniskraut.
• Nehmen Sie es jeden Tag zur gleichen Zeit ein.

Produkte

Produktbilder

Internationale/Andere Marken Bisulfex / Busilvex (Pierre Fabre) / Leucosulfan / Mablin / Mielucin / Misulban / Mitostan / Myeloleukon Markenname verschreibungspflichtige Produkte

Intravenös

Intravenös

Name	Dosierung	Stärke	Route	Labeller	Vermarktungsbeginn	Vermarktungsende	Region	Bild
Busilvex	Injektion, Lösung, Konzentrat	6 mg/ml	Intravenös	Pierre Fabre Médicament	2020-12-22	Nicht anwendbar	EU
Busulfan zur Injektion	Lösung		Sterimax Inc	2017-10-04	Nicht anwendbar	Kanada
Busulfan zur Injektion	Lösung		Intravenös	Marcan Pharmaceuticals Inc	Nicht anwendbar	Nicht anwendbar	Kanada
Busulfan Fresenius Kabi	Injektion, Lösung, Konzentrat	6 mg/ml	Intravenös	Fresenius Kabi Deutschland Gmb H	2020-12-23	Nicht anwendbar	EU
Busulfan Injektion	Lösung		Apotex Corporation	Nicht anwendbar	Nicht anwendbar	Kanada
Busulfex	Injektion, Pulver, zur Lösung	60 mg/1	Intravenös	ESP Pharma, Inc.	2006-08-09	2007-07-26	US
Busulfex	Injektion	6 mg/1mL	Intravenös	Otsuka America Pharmaceutical, Inc.	1999-02-04	Nicht zutreffend	US
Busulfex	Lösung	60 mg	Intravenös	Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd.	1999-09-23	2020-09-01	Kanada
Busulfex	Injektion	60 mg/10mL	Intravenös	ESP Pharma, Inc.	2007-05-14	Nicht anwendbar	US
Busulfex	Injektion	6 mg/1mL	Intravenös	Otsuka America Pharmaceutical, Inc.	2015-02-13	2021-01-31	US

Generische rezeptpflichtige Produkte

Name	Dosierung	Stärke	Route	Händler	Vermarktungsbeginn	Vermarktungsende	Region	Bild
Busulfan	Injektion, Lösung, Konzentrat	6 mg/1mL	Intravenös	Actavis Pharma, Inc.	2018-01-04	2021-01-31	US
Busulfan	Injektion	6 mg/1mL	Intravenös	Fresenius Kabi USA, LLC	2019-11-11	Nicht anwendbar	US
Busulfan	Injektion	6 mg/1mL	Intravenös	Apotex Corp.	2019-08-19	Nicht anwendbar	US
Busulfan	Injektion, Lösung	6 mg/1mL	Intravenös	Meitheal Pharmaceuticals Inc.	2020-10-23	Nicht zutreffend	US
Busulfan	Injektion, Lösung	6 mg/1ml	Intravenös	Armas Pharmaceuticals Inc.	2019-06-01	Nicht anwendbar	US
Busulfan	Injektion	6 mg/1mL	Intravenös	Pharmascience Inc.	2017-05-19	Nicht zutreffend	US
Busulfan	Injektion, Lösung	6 mg/1mL	Intravenös	Hospira, Inc.	2019-02-28	Nicht anwendbar	US
Busulfan	Injektion	6 mg/1mL	Intravenös	Accord Healthcare, Inc	2019-07-.22	Nicht zutreffend	US
Busulfan	Injektion	6 mg/1mL	Intravenös	Amneal Pharmaceuticals LLC	2017-12-18	Nicht anwendbar	US
Busulfan	Injektion, Lösung, Konzentrat	6 mg/1mL	Intravenös	Sagent Pharmaceuticals	2017-05-.15	Nicht anwendbar	US

Nicht zugelassene/andere Produkte

Name	Inhaltsstoffe	Dosierung	Route	Händler	Vermarktungsbeginn	Vermarktungsende	Region	Bild
MYLERAN 2 MG TABLET, 100 ADET	Busulfan (2 mg)	Tablette	Oral	VLD DANIŞMANLIK TIBBİ ÜRÜNLER VE TANITIM HİZMETLERİ LTD. ŞTİ.	2020-08-14	Nicht anwendbar	Türkei

Kategorien

ATC-Codes L01AB01 – Busulfan

• L01AB – Alkylsulfonate
• L01A – ALKYLATING AGENTS
• L01 – ANTINEOPLASTISCHE WIRKSTOFFE
• L – ANTINEOPLASTISCHE UND IMMUNOMODULATISCHE WIRKSTOFFE

Arzneimittelkategorien Chemische TaxonomieBeschreibung Diese Verbindung gehört zur Klasse der organischen Verbindungen, die als Organosulfonsäureester bekannt sind. Es handelt sich um Sulfonsäureester mit der allgemeinen Struktur RS(=O)2OR‘ (R, R‘ = Organyl, nicht H). Königreich Organische Verbindungen Oberklasse Organische Säuren und Derivate Klasse Organische Sulfonsäuren und Derivate Unterklasse Organosulfonsäuren und Derivate Direkter Elternteil Organosulfonsäureester Alternative Elternteile Sulfonsäureester / Sulfonyle / Methansulfonate / Sauerstofforganische Verbindungen / Organische Oxide / Kohlenwasserstoffderivate Substituenten Aliphatische acyclische Verbindung / Kohlenwasserstoffderivat / Methansulfonat / Organisches Oxid / Organische Sauerstoffverbindung / Organooxyverbindung / Sulfonsäureester / Schwefelorganische Verbindung / Sulfonsäureester / Sulfonyl Molekulares Gerüst Aliphatische acyclische Verbindungen Externe Deskriptoren Methansulfonatester (CHEBI:28901)

Chemical Identifiers

UNII G1LN9045DK CAS Nummer 55-98-1 InChI Key COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

Synthesis Reference

Timmis, G.M.; U S . Patent 2,917,432; 15. Dezember 1959; zugewiesen an Burroughs Wellcome& Co., Inc.

US2917432 Allgemeine Referenzen

1. Lesurtel M, Graf R, Aleil B, Walther DJ, Tian Y, Jochum W, Gachet C, Bader M, Clavien PA: Aus Blutplättchen gewonnenes Serotonin vermittelt die Leberregeneration. Wissenschaft. 2006 Apr 7;312(5770):104-7.
2. Valdez BC, Andersson BS: Interstrand crosslink inducing agents in pretransplant conditioning therapy for hematologic malignancies. Environ Mol Mutagen. 2010 Jul;51(6):659-68. doi: 10.1002/em.20603.
3. Hall AG, Tilby MJ: Mechanisms of action of, and modes of resistance to, alkylating agents used in the treatment of haematological malignancies. Blood Rev. 1992 Sep;6(3):163-73.
4. Ciurea SO, Andersson BS: Busulfan in der hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2009 May;15(5):523-36. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.12.489. Epub 2009 Feb 12.
5. McCune JS, Holmberg LA: Busulfan im Rahmen einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009 Aug;5(8):957-69. doi: 10.1517/17425250903107764.
6. Krivoy N, Hoffer E, Lurie Y, Bentur Y, Rowe JM: Busulfan use in hematopoietic stem cell transplantation: pharmacology, dose adjustment, safety and efficacy in adults and children. Curr Drug Saf. 2008 Jan;3(1):60-6.
7. Nath CE, Shaw PJ: Busulphan in der Blut- und Knochenmarktransplantation: Dosis, Verabreichungsweg, Häufigkeit und Rolle der therapeutischen Arzneimittelüberwachung. Curr Clin Pharmacol. 2007 Jan;2(1):75-91.

Externe Links Human Metabolome Database HMDB0015143 KEGG Drug D00248 KEGG Compound C06862 PubChem Compound 2478 PubChem Substance 46506234 ChemSpider 2384 BindingDB 50237623 RxNav 1828 ChEBI 28901 ChEMBL CHEMBL820 ZINC ZINC000001530572 PharmGKB PA448691 RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Busulfan AHFS Codes

• 10:00.00 – Antineoplastic Agents

FDA label

MSDS

Klinische Studien

Klinische Studien

Pharmakoökonomie

Hersteller

Verpackungshersteller

Darreichungsformen

Preise

Patente

Patentnummer	Pädiatrische Erweiterung	Zulassung	Ablauf (geschätzt)	Region
US5430057	Nummer	1995-07-04	2014-03-30	US

Eigenschaften

Staatliche Festkörperexperimentelle Eigenschaften

Vorhergesagte Eigenschaften

Vorausgesagte ADMET-Eigenschaften

Spektren

Massenspektren (NIST) Nicht verfügbar Spektren

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Erstellt am 13. Juni 2005 13:24 / Aktualisiert am 23. März 2021 14:28