Im Jahr 1987, als er für den Philadelphia Inquirer schrieb, gewann Bissinger den Pulitzer-Preis für investigative Berichterstattung für seine Geschichte über die Korruption im Gerichtssystem von Philadelphia.
Im Jahr 1998 wurde sein Artikel „Shattered Glass“, ein Exposé über die Karriere des New-Republic-Autors Stephen Glass, in der Zeitschrift Vanity Fair veröffentlicht, bei der er als Redakteur tätig ist. Der Artikel wurde später für den gleichnamigen Film aus dem Jahr 2003 adaptiert.
Bissingers Vanity Fair-Titelgeschichte „Call Me Caitlyn“ vom Juli 2015 über die Umwandlung des ehemaligen olympischen Zehnkämpfers, Geschäftsmannes und Fernsehpersönlichkeit Bruce Jenner in Caitlyn Jenner, den Star von E!’s Keeping Up With the Kardashians und I Am Cait, mit Fotos von Annie Leibovitz, war einer der größten internationalen Scoops seit Jahren. Bissinger hatte exklusiven Zugang zu Jenner sowohl unmittelbar vor als auch nach ihrer Schönheitsoperation. Der 11.000 Wörter umfassende Artikel war monatelang in Arbeit und wurde streng geheim gehalten, bis er am 1. Juni auf der Website des Magazins veröffentlicht wurde.
Bissingers Artikel für Vanity Fair, „Vom Winde verweht“ (August 2007), über die Geschichte des Kentucky-Derby-Siegers von 2006, wurde von Universal Pictures optioniert. Seine Magazinarbeiten erschienen auch in der New York Times und Sports Illustrated.
Im Jahr 2008 schrieb Bissinger „The Throwback“, eine Online-Sportkolumne für die New York Times.
Bissinger war auch Kolumnist bei The Daily Beast. Am 8. Oktober 2012 unterstützte Bissinger Mitt Romney als Präsidentschaftskandidaten.
Kurzzeitig moderierte er eine tägliche Radio-Talkshow auf WPHT Philadelphia 1210 mit Steve Martorano.
Bissinger ist vielleicht am besten bekannt für sein Buch Friday Night Lights: A Town, a Team, and a Dream (Eine Stadt, ein Team und ein Traum), das die Saison 1988 des Football-Teams der Permian High School in Odessa, Texas, dokumentiert. Dieses Werk diente 1993 als Vorlage für die Fernsehserie Against the Grain und wurde in einen erfolgreichen Film (der im Oktober 2004 in die Kinos kam) und eine Fernsehserie verwandelt, die am 3. Oktober 2006 auf NBC ausgestrahlt wurde. Das Buch hat sich fast zwei Millionen Mal verkauft. In einer Liste der hundert besten Sportbücher aller Zeiten setzte Sports Illustrated Friday Night Lights auf den vierten Platz und bezeichnete es als das beste Buch über Fußball überhaupt. ESPN bezeichnete Friday Night Lights als das beste Sportbuch des letzten Vierteljahrhunderts.
A Prayer for the City, veröffentlicht 1998, bietet einen Einblick in die städtische politische Szene von Philadelphia während der Amtszeit von Bürgermeister Ed Rendell (der später bis 2011 Gouverneur von Pennsylvania war) in den 1990er Jahren.
Der New York Times-Bestseller Three Nights in August, erschienen 2005, beschreibt eine Serie im August 2003 zwischen den St. Louis Cardinals und den Chicago Cubs aus der Sicht des Cardinals-Managers Tony La Russa.
Shooting Stars wurde im September 2009 von Penguin Press veröffentlicht. Das Buch, das gemeinsam mit dem Basketball-Superstar LeBron James geschrieben wurde, erzählt die Geschichte von James‘ Highschool-Karriere, in der er und seine vier besten Freunde eine Meisterschaft im Basketball gewannen. Im Rahmen der Promotion von Shooting Stars trat Bissinger am 1. Oktober 2009 als „Gastkommentator“ auf einem Deadspin-Post auf.
Im April 2012 veröffentlichte Bissinger After Friday Night Lights, eine Fortsetzung von Friday Night Lights, die sich auf Bissingers Beziehung zu James „Boobie“ Miles, einer Hauptfigur in seinem ersten Buch, konzentriert.
Vatertag, erschienen im Mai 2012 bei Houghton Mifflin Harcourt, ist ein Erinnerungsbuch, das sich um eine einzigartige Reise quer durch das Land dreht, die er mit einem seiner Zwillingssöhne, Zach, einem autistischen Hochbegabten, unternimmt.