Der früheste Vorgänger von Caltrans war das Bureau of Highways, das von der kalifornischen Legislative geschaffen und 1895 von Gouverneur James Budd in Kraft gesetzt wurde. Diese Behörde bestand aus drei Kommissaren, die mit der Analyse des staatlichen Straßennetzes und der Abgabe von Empfehlungen beauftragt waren. Zu dieser Zeit gab es noch kein staatliches Straßennetz, da Straßen ausschließlich in die Zuständigkeit der Kommunen fielen. Das kalifornische Straßennetz bestand aus unbefestigten Straßen, die von den Kreisverwaltungen instand gehalten wurden, sowie aus einigen gepflasterten Straßen in einigen Städten, und dieses Ad-hoc-System war für die Bedürfnisse der rasch wachsenden Bevölkerung des Staates nicht mehr ausreichend. Nachdem die Kommissare dem Gouverneur am 25. November 1896 ihren Bericht vorgelegt hatten, ersetzte die Legislative das Bureau durch das Department of Highways.
Aufgrund der schwachen Finanzlage des Staates und der korrupten Politik wurden bis 1907 kaum Fortschritte erzielt, als die Legislative das Department of Highways durch das Department of Engineering ersetzte, in dem es eine Abteilung für Autobahnen gab. Die kalifornischen Wähler genehmigten 1910 eine Anleihe in Höhe von 18 Millionen Dollar für den Bau eines staatlichen Autobahnsystems, und 1911 wurde die erste California Highway Commission einberufen. Am 7. August 1912 erfolgte der erste Spatenstich für das erste Bauprojekt der Behörde, den Abschnitt des El Camino Real zwischen South San Francisco und Burlingame, der später Teil der California State Route 82 wurde. Das Jahr 1912 war auch das Jahr, in dem das Transportlabor gegründet und sieben Verwaltungsabteilungen geschaffen wurden, die Vorgänger der 12 Bezirksämter, die heute noch in Betrieb sind. Die ursprünglichen Hauptsitze der sieben Abteilungen befanden sich in:
- Willits Mercantile Building für die Bezirke Del Norte, Humboldt, Lake und Mendocino
- Redding C.R.Briggs Building für die Bezirke Lassen, Modoc, Shasta, Siskiyou, Tehama und Trinity
- Sacramento Forum Building für die Bezirke Alpine, Amador, Butte, Calaveras, Colusa, El Dorado, Glenn, Nevada, Placer, Plumas, Sacramento, San Joaquin, Sierra, Solano, Stanislaus, Sutter, Tuolumne, Yolo und Yuba
- San Francisco Rialto Building für die Bezirke Alameda, Contra Costa, Marin, Napa, San Francisco, Santa Clara, Santa Cruz, San Mateo und Sonoma
- San Luis Obispo Union National Bank Building für Monterey, San Benito, Santa Barbara und San Luis Obispo
- Fresno Forsythe Building für die Countys Fresno, Inyo, Kern, Kings, Madera, Mariposa, Merced, Mono und Tulare
- Los Angeles Union Oil Building für die Countys Imperial, Los Angeles, Orange, Riverside, San Bernardino, San Diego und Ventura
Im Jahr 1913 begann die kalifornische Legislative, die Registrierung von Fahrzeugen zu verlangen und die daraus resultierenden Mittel für die regelmäßige Instandhaltung von Autobahnen zu verwenden.
Im Jahr 1921 wandelte die Legislative des Bundesstaates das Department of Engineering in das Department of Public Works um.
Die Geschichte von Caltrans und seinen Vorgängerbehörden im 20. Jahrhundert war von vielen Neuerungen geprägt. Sie war eine der ersten Behörden in den Vereinigten Staaten, die Mittellinien auf Autobahnen im ganzen Bundesstaat malte; die erste, die eine Autobahn westlich des Mississippi baute; die erste, die ein vierstufiges Autobahnkreuz errichtete; die erste, die nicht-reflektierende, erhöhte Fahrbahnmarkierungen entwickelte und einsetzte, besser bekannt als Botts‘ Dots; und eine der ersten, die spezielle Verbindungsrampen zwischen Autobahnen und Freeways für Fahrspuren für Fahrzeuge mit hoher Belegung einführte.
Im Jahr 1967 bildete Gouverneur Ronald Reagan eine Task Force Committee on Transportation, um das staatliche Verkehrssystem zu untersuchen und wichtige Reformen zu empfehlen. Einer der Vorschläge der Task Force war die Einrichtung eines State Transportation Board als ständiges Beratungsgremium für die staatliche Verkehrspolitik; das Gremium ging später in die California Transportation Commission (1978) über. Im September 1971 schlug das State Transportation Board die Schaffung eines staatlichen Verkehrsministeriums vor, das die Verantwortung für die Durchführung und Integration der Verkehrsplanung für alle Verkehrsträger übernehmen sollte. Gouverneur Reagan erwähnte diesen Vorschlag in seiner Rede zur Lage der Nation im Jahr 1972, und der Abgeordnete Wadie P. Deddeh brachte einen entsprechenden Gesetzentwurf (Assembly Bill 69) ein, der noch im selben Jahr von der Legislative verabschiedet und von Reagan unterzeichnet wurde. Mit dem Gesetzentwurf 69 wurden drei bestehende Abteilungen zum Verkehrsministerium zusammengelegt, von denen die wichtigste das Ministerium für öffentliche Arbeiten und dessen Abteilung für Autobahnen war. Das kalifornische Verkehrsministerium nahm seine Tätigkeit am 1. Juli 1973 auf.