Camptodaktylie (MIM 114200) ist definiert als eine dauerhafte Beugekontraktur eines oder beider fünfter Finger an den proximalen Interphalangealgelenken (PIP). Es können weitere Finger betroffen sein, aber der kleine Finger ist immer betroffen. Wenn alle Finger beider Hände Kontrakturen aufweisen, bezeichnen einige Autoren die Anomalie als Streblodaktylie.1, 2, 3, 4 Die einschlägigen Literaturangaben deuten darauf hin, dass Camptodaktylie und Streblodaktylie synonym verwendet werden, wobei Camptodaktylie der häufigere Begriff ist.5, 6, 7 Ein dritter Begriff, Streblomikrodaktylie, scheint für den isolierten krummen kleinen Finger reserviert zu sein, wird aber selten verwendet.8
Der Phänotyp der Kamptodaktylie kann Teil definierter Syndrome sein (Tabelle 1). Die Kamptodaktylie muss von der Dupuytren-Kontraktur (MIM 126900) unterschieden werden, einer fibroproliferativen Störung der Palmarfaszie mit schwerer Entstellung der Hände und Finger. Knöchelpolster (MIM 149100), subkutane Knötchen über den dorsalen PIP-Gelenken, sind häufig mit Dupuytren-Kontraktur assoziiert, können aber auch in Kombination mit isolierter Kamptodaktylie beobachtet werden.4, 5
Die isolierte Kamptodaktylie ist keine seltene Erkrankung, wird aber häufig übersehen, insbesondere wenn sie auf den fünften Finger beschränkt ist und die Funktion der Hand nicht beeinträchtigt. Normalerweise scheint die Erkrankung in einer Familie sporadisch aufzutreten, aber die klinische Untersuchung von Verwandten zeigt, dass es sich um eine autosomal dominante Erkrankung mit variabler Penetranz und Expressivität handelt. Im Gegensatz zur Dupuytren-Kontraktur sind Männer leichter betroffen als Frauen.3, 4 Fingerdeformitäten, insbesondere die Kamptodaktylie, wurden in der Kunst der Renaissance dargestellt. Beispiele dafür sind die Pinselzeichnung Betende Hände des deutschen Künstlers Albrecht Dürer und die Gemälde des niederländischen Künstlers Dirk Bouts.9
Hier berichten wir über eine große deutsche Verwandtschaft mit den typischen Merkmalen einer isolierten Kamptodaktylie des fünften Fingers, Knöchelballen und einem Übergewicht an Frauen. Die Erkrankung wird als autosomal dominantes Merkmal segregiert und wurde durch eine Kopplungsanalyse auf Chromosom 3q11.2-q13.12 lokalisiert. Dieser Locus wird von keinem anderen Kamptodaktylie-ähnlichen Syndrom geteilt (Tabelle 1).
Familienermittlung und klinische Merkmale
Die Familie stammt aus Hessen, Deutschland. Dreizehn Mitglieder (8 weiblich, 5 männlich) in vier aufeinanderfolgenden Generationen sind von isolierter Kamptodaktylie des fünften Fingers und Knöchelballen betroffen (Abbildung 1). Neunzehn Individuen, von denen neun nicht betroffen waren, wurden körperlich untersucht. Der Status jedes Einzelnen wurde bei einem Hausbesuch ermittelt. Die körperliche Untersuchung erfolgte nach einem standardisierten Protokoll einschließlich einer ausführlichen Anamnese. Assoziierte Defekte wie Gesichtsanomalien, andere Gelenkkontrakturen oder Skelettdefekte wurden bei keinem Familienmitglied beobachtet. Von 17 Personen (10 Betroffene und 7 Nicht-Betroffene) wurden Blutproben für die Molekularanalyse entnommen. Alle Familienmitglieder gaben ihr schriftliches Einverständnis gemäß dem von der Ethikkommission der Universität Marburg genehmigten Studienprotokoll.
Stammbaum der deutschen Familie mit autosomal dominanter Kamptodaktylie. Die klinisch untersuchten Personen sind mit einem horizontalen Balken über den Symbolen dargestellt. Die Genotypen von 12 Mikrosatellitenmarkern von Chromosom 3q sind angegeben und zeigen einen gemeinsamen Haplotyp, der bei den betroffenen Personen segregiert.
Der Phänotyp ist durch bilaterale, tiefliegende fünfte Finger mit Kontrakturen am PIP-Gelenk ohne Beteiligung anderer Finger gekennzeichnet (Abbildung 2, Tabelle 2). Die Flexion am PIP-Gelenk wird von einer Hyperextension am Metacarpophalangeal- und am Interphalangealendgelenk begleitet. Die Betroffenen gaben an, dass die Kontraktur nach dem Jugendalter nicht weiter fortschreitet. Darüber hinaus weisen fast alle Betroffenen Knöchelpolster an den PIP-Gelenken auf, am deutlichsten am krummen fünften Finger und an den Fingern 2 bis 3. Am Ringfinger sind die Ballen weniger ausgeprägt und am Daumen sind sie nie vorhanden. Diese Polster wurden bei nicht betroffenen Familienmitgliedern nicht beobachtet. Bei den weiblichen Mitgliedern begann die Flexionsanomalie in der frühen Kindheit und verschlechterte sich langsam mit dem Alter. Betroffene männliche Mitglieder zeigen im Allgemeinen einen milderen Phänotyp. Die Individuen IV-3, IV-7 und IV-9 haben ausgeprägte Knöchelpolster an den Fingern 2-3 und leichte am Ringfinger, was den klinischen Status verdeutlicht. Das weibliche Individuum V-4 (15 Jahre) hatte zum Zeitpunkt der Untersuchung noch keine Knöchelballen entwickelt. Die männlichen Individuen V-5 (8 Jahre) und V-6 (4 Jahre) wurden als klinisch unsicher eingestuft, da sie weder Kamptodaktylie noch Fingerknöchelballen aufwiesen. Zygodaktylie, 2/3-Zehen-Webbing, wurde bei drei Familienmitgliedern (III-2, IV-2 und IV-5) beobachtet und als zufällig angesehen.
Kamptodaktylie-Phänotyp in der deutschen Familie beobachtet. Die Kontraktur des fünften Fingers ist mit einer Pfeilspitze markiert, und die Knöchelpolster sind mit gefüllten Pfeilen dargestellt. (a) Subjekt III-2. (b) Proband IV-9.
Genotypisierung und Linkage-Analyse
Genomische DNA aus Blut wurde nach Standardmethoden extrahiert. Zur Kartierung des Phänotyps wurden in einem ersten Ansatz Mikrosatellitenmarker ausgewählt, die Kandidatenloci für camptodaktylie-ähnliche Phänotypen auf den Chromosomen 1q, 4p, 16q, 17p und 17q flankieren (Tabelle 1). Im zweiten Schritt wurde ein genomweiter Scan mit einem Panel von 400 hoch polymorphen autosomalen Mikrosatellitenmarkern mit einem durchschnittlichen Abstand zwischen den Markern von 8,7 cM durchgeführt. Die Genotypisierungsmethoden, einschließlich PCR-Bedingungen, Multiplexing, Allelseparation und Scoring, waren im Wesentlichen dieselben wie zuvor beschrieben.10
Für die Feinkartierung wurden 14 zusätzliche Marker verwendet, von denen neun auf Chromosom 3q liegen (Tabelle 3). Für die Linkage-Analyse wurde die Datei mit Mega2 Version 3.0 formatiert.11 Die Berechnungen der Zweipunkt-LOD-Scores wurden mit dem MLINK-Programm FASTLINK Version 4.1.12, 13 durchgeführt. SIMWALK2 Version 2.83 wurde zur Berechnung der Mehrpunkt-Scores und zur Generierung von Haplotypen mit der höchsten Wahrscheinlichkeit verwendet.14 Die Analysen wurden mit Superlink wiederholt.15 Der Phänotyp wurde als autosomal dominantes Merkmal mit einer Penetranz von 0,999 und einer Krankheitshäufigkeit von 0,0001 kodiert. Es wurde angenommen, dass die Allelhäufigkeiten der Marker gleich sind. Um eine Verzerrung der Linkage-Schätzung zu vermeiden, durfte kein Allel <10% betragen.