Studien haben gezeigt, dass eine Substitution an den Positionen 7, 9, 10 und 11 positive Auswirkungen auf die CPT-Aktivität und die physikalischen Eigenschaften, z. B. die Potenz und die metabolische Stabilität, haben kann. Die Vergrößerung des Lactonrings um eine CH
2-Einheit erhöht ebenfalls seine Fähigkeiten, wie bei Homocamptothecin. Substitution an Position 12 und 14 führt zu inaktiven Derivaten.
A- und B-Ring-ModifikationBearbeiten
AlkylsubstitutionBearbeiten
Alkylsubstitution an Position 7 hat eine erhöhte Zytotoxizität gezeigt, wie z.B. Ethyl (C2H5) oder Chlormethyl (CH2Cl). Diese Gruppen sind in der Lage, in Gegenwart von Topoisomerase I mit der DNA zu reagieren, was zu einer erhöhten Tumoraktivität führt. Es hat sich auch gezeigt, dass eine Verlängerung der Kohlenstoffkette (in Position 7) zu einer erhöhten Lipophilie und folglich zu einer größeren Wirksamkeit und Stabilität im menschlichen Plasma führt. 7-modifizierte CPT-Analoga sind Silatecane und Karenitecine. Sie sind potente Inhibitoren der Topoisomerase I und haben beide Alkylsilylgruppen in Position 7, die sie lipophil und stabiler machen. Silatecane oder 7-Silylcampthothecine weisen geringere Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Haut auf, was zu ihrer Stabilität im Blut beiträgt, und sie können auch die Blut-Hirn-Schranke passieren. DB-67 ist ein 10-Hydroxy-Derivat und gehört zu den aktivsten Silatecanen. BNP1350, das zur Reihe der Karenitecine gehört, weist eine zytotoxische Aktivität auf und ist in der Lage, Arzneimittelresistenzen zu überwinden. Ein weiterer Weg, CPT lipophil zu machen, ist die Einführung lipophiler Substituenten, wie z. B. Iminomethyl- oder Oxyiminomethyl-Gruppen. Eine der wirksamsten Verbindungen ist das Oxyiminomethyl-Derivat ST1481, das den Vorteil hat, die durch Transportsysteme verursachte Arzneimittelresistenz zu überwinden.Basischer Stickstoff in einer Kohlenstoffkette an Position 7 macht die Verbindung hydrophiler und damit wasserlöslicher. Ein Beispiel dafür ist das Derivat CKD-602, ein potenter Topoisomerase-I-Inhibitor, der die schlechte Wasserlöslichkeit und Toxizität von CPT erfolgreich überwindet.
Eine deutlich höhere Aktivität kann erreicht werden, indem elektronenziehende Gruppen wie Amino, Nitro, Brom oder Chlor an Position 9 und 10 und eine Hydroxylgruppe an Position 10 oder 11 angebracht werden. Diese Verbindungen sind jedoch in wässrigen Lösungen relativ unlöslich, was zu Schwierigkeiten bei der Verabreichung führt. Eine Methoxygruppe an den Positionen 10 und 11 führt gleichzeitig zu Inaktivität.
Hexacyclische CPT-AnalogaEdit
Hexacyclische CPT-Analoga haben große Wirksamkeit gezeigt. Zum Beispiel bilden Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppen zwischen 10 und 11 einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der zu wasserlöslicheren Derivaten und erhöhter Wirksamkeit führt. Forschungen haben gezeigt, dass Ethylendioxy-Analoga weniger wirksam sind als Methylendioxy. Der Grund dafür sind die ungünstigen sterischen Wechselwirkungen der Ethylendioxy-Analoga mit dem Enzym.
Die Hinzufügung einer Amino- oder Chlorgruppe an der 9. Position oder einer Chlormethylgruppe an der 7. Position zu diesen 10, 11-Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Analoga führt zu Verbindungen mit noch größerer Zytotoxizität, aber schwächerer Wasserlöslichkeit. Um 10,11-Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Analoga mit guter Wasserlöslichkeit zu erhalten, bietet es sich an, einen wasserlöslich machenden Substituenten an Position 7 einzuführen. Lurtotecan erfüllt diese Anforderungen; es ist ein 10, 11-Ethylendioxy-Analogon mit einem 4-Methylpiperazino-Methylen an Position 7 und hat in klinischen Untersuchungen eine große Wirksamkeit gezeigt.
Ein Ring kann auch zwischen Position 7 und 9 gebildet werden, ebenso wie zwischen Position 10 und 11. Dadurch ergeben sich neue Möglichkeiten zur Herstellung wasserlöslicher Derivate. Diese hexacyclischen CPT werden aktiver, wenn elektronenziehende Gruppen an Position 11 und Methyl- oder Aminogruppen an Position 10 angebracht werden. Exatecan ist ein Beispiel für einen hexacyclischen CPT, der einen 6-gliedrigen Ring an den Positionen 7 und 9 aufweist und mit 10-Methyl und 11-Fluor substituiert ist. Es ist wasserlöslich und wirksamer als Topotecan.
C- und D-Ring-ModifikationEdit
Die C- und D-Ringe spielen eine wesentliche Rolle bei der Antitumoraktivität. Der Ersatz in einer beliebigen Position führt in anderen Zytotoxizitätstests zu einer viel weniger wirksamen Verbindung als die Ausgangsverbindung.
E-Ring-ModifikationenBearbeiten
Der E-Ring erlaubt nicht viele strukturelle Veränderungen, ohne die CPT-Aktivität zu verlieren, da er für die Bindung an das aktive Zentrum von TOP I erforderlich ist. Ein möglicher Ersatz besteht darin, die Hydroxylgruppe durch Cl, F oder Br zu ersetzen, da deren Polarisierbarkeit ausreicht, um den Enzymkomplex zu stabilisieren.
Eine weitere mögliche Modifikation besteht darin, ein Methylen zwischen Hydroxyl und Lacton am E-Ring einzufügen, wodurch eine siebengliedrige β-Hydroxylactongruppe, das sogenannte Homocamptothecin (hCPT), entsteht. Das Hydroxyl des hCPT hat eine geringere induktive Wirkung auf die Carboxylgruppe, wodurch das Lacton sehr reaktiv wird. Dadurch wird die Wechselwirkung der freien Hydroxylgruppe mit der Topoisomerase I optimiert und der kovalente Komplex, der sich in seiner Gegenwart bildet, ist stabiler. Der E-Ring von hCPT öffnet sich langsamer und die Öffnung ist irreversibel. hCPTs weisen eine verbesserte Stabilität im menschlichen Plasma auf, da sie weniger Proteine binden und eine höhere Affinität zu roten Blutkörperchen haben als CPT.