Der CB1-Rezeptor wird durch das Gen CNR1 auf dem menschlichen Chromosom 6 kodiert. Für dieses Gen wurden zwei Transkriptvarianten beschrieben, die unterschiedliche Isoformen kodieren. CNR1-Orthologe wurden in den meisten Säugetieren identifiziert.
Der CB1-Rezeptor wird präsynaptisch sowohl an glutaminergen als auch an GABA-ergen Interneuronen exprimiert und wirkt als Neuromodulator, der die Freisetzung von Glutamat und GABA hemmt. Die wiederholte Verabreichung von Rezeptoragonisten kann zu einer Internalisierung der Rezeptoren und/oder zu einer Verringerung der Signalisierung von Rezeptorproteinen führen.
Der inverse Agonist MK-9470 ermöglicht es, mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie in vivo Bilder von der Verteilung der CB1-Rezeptoren im menschlichen Gehirn zu erstellen.
BrainEdit
CB1-Rezeptoren werden am dichtesten im zentralen Nervensystem exprimiert und sind weitgehend für die Vermittlung der Wirkungen der Cannabinoidbindung im Gehirn verantwortlich. Endocannabinoide, die von einem depolarisierten Neuron freigesetzt werden, binden an CB1-Rezeptoren auf präsynaptischen glutamatergen und GABA-ergen Neuronen, was zu einer entsprechenden Verringerung der Glutamat- oder GABA-Freisetzung führt. Die Begrenzung der Glutamatfreisetzung führt zu einer verringerten Erregung, während die Begrenzung der GABA-Freisetzung die Hemmung unterdrückt, eine häufige Form der Kurzzeitplastizität, bei der die Depolarisierung eines einzelnen Neurons eine Verringerung der GABA-vermittelten Hemmung bewirkt, was zu einer Erregung der postsynaptischen Zelle führt.
Eine unterschiedlich starke CB1-Expression kann im Riechkolben, in kortikalen Regionen (Neokortex, pyriformer Kortex, Hippokampus und Amygdala), in verschiedenen Teilen der Basalganglien, in thalamischen und hypothalamischen Kernen und in anderen subkortikalen Regionen (z. B.,
Hippocampus-FormationEdit
CB1-mRNA-Transkripte sind in GABAergen Interneuronen des Hippocampus reichlich vorhanden, was indirekt die Expression dieser Rezeptoren widerspiegelt und die nachgewiesene Wirkung von Cannabinoiden auf das Gedächtnis erklärt. Diese Rezeptoren befinden sich dicht in Cornu-Ammonis-Pyramidenzellen, von denen bekannt ist, dass sie Glutamat freisetzen. Cannabinoide unterdrücken die Induktion von LTP und LTD im Hippocampus durch Hemmung dieser glutamatergen Neuronen. Indem sie die Konzentration des freigesetzten Glutamats unter den Schwellenwert senken, der notwendig ist, um den postsynaptischen NMDA-Rezeptor zu depolarisieren, einen Rezeptor, von dem bekannt ist, dass er direkt mit der Induktion von LTP und LTD zusammenhängt, sind Cannabinoide ein entscheidender Faktor für die Selektivität des Gedächtnisses. Eine höhere Dichte findet sich jedoch in den GABAergen Zellen. Das bedeutet, dass die synaptische Stärke/Häufigkeit und damit das Potenzial zur Induktion von LTP zwar gesenkt, die Nettoaktivität im Hippocampus jedoch erhöht wird. Darüber hinaus hemmen die CB1-Rezeptoren im Hippocampus indirekt die Freisetzung von Acetylcholin. Dies dient als modulierende Achse, die GABA entgegenwirkt und die Freisetzung von Neurotransmittern verringert. Cannabinoide spielen wahrscheinlich auch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Gedächtnisses, da sie die Myelinbildung und damit die individuelle Trennung der Axone fördern.
BasalganglienBearbeiten
CB1-Rezeptoren werden in den gesamten Basalganglien exprimiert und haben nachweislich Auswirkungen auf die Bewegung bei Nagern. Wie im Hippocampus hemmen diese Rezeptoren die Freisetzung von Glutamat- oder GABA-Transmittern, was je nach der Zelle, in der sie exprimiert werden, zu einer verminderten Erregung oder einer reduzierten Hemmung führt. In Übereinstimmung mit der variablen Expression von sowohl erregenden Glutamat- als auch hemmenden GABA-Interneuronen in den direkten und indirekten motorischen Schleifen der Basalganglien beeinflussen synthetische Cannabinoide dieses System bekanntermaßen in einem dosisabhängigen dreiphasigen Muster. Sowohl bei höheren als auch bei niedrigeren Konzentrationen der verabreichten Cannabinoide wird eine verringerte Bewegungsaktivität beobachtet, während bei moderaten Dosierungen eine Verstärkung der Bewegung auftreten kann. Diese dosisabhängigen Wirkungen wurden jedoch vorwiegend an Nagetieren untersucht, und die physiologische Grundlage für dieses dreiphasige Muster sollte in Zukunft beim Menschen erforscht werden. Die Wirkungen können je nach dem Ort der Cannabinoidapplikation, dem Input von höheren kortikalen Zentren und der ein- oder beidseitigen Applikation des Medikaments variieren.
Kleinhirn und NeokortexBearbeiten
Die Rolle des CB1-Rezeptors bei der Regulierung motorischer Bewegungen wird durch die zusätzliche Expression dieses Rezeptors im Kleinhirn und im Neokortex kompliziert, zwei Regionen, die mit der Koordination und Initiierung von Bewegungen in Verbindung stehen. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Anandamid von Purkinje-Zellen synthetisiert wird und auf präsynaptische Rezeptoren wirkt, um die Glutamatfreisetzung aus den Körnerzellen oder die GABA-Freisetzung aus den Terminals der Korbzellen zu hemmen. Im Neokortex sind diese Rezeptoren auf lokalen Interneuronen in den Hirnschichten II-III und V-VI konzentriert. Im Vergleich zu Rattenhirnen exprimieren Menschen mehr CB1-Rezeptoren in der Großhirnrinde und der Amygdala und weniger im Kleinhirn, was erklären könnte, warum die motorische Funktion bei Ratten nach der Verabreichung von Cannabinoiden stärker beeinträchtigt zu sein scheint als bei Menschen.
SpineEdit
Viele der dokumentierten analgetischen Wirkungen von Cannabinoiden beruhen auf der Interaktion dieser Verbindungen mit CB1-Rezeptoren auf Interneuronen des Rückenmarks in den oberflächlichen Ebenen des Dorsalhorns, die für ihre Rolle bei der nozizeptiven Verarbeitung bekannt sind. Der CB1-Rezeptor wird insbesondere in den Schichten 1 und 2 des Rückenmarkshorns und in der Lamina 10 des Zentralkanals stark exprimiert. Auch im Dorsalwurzelganglion werden diese Rezeptoren exprimiert, die auf eine Vielzahl von peripheren Terminals gerichtet sind, die an der Nozizeption beteiligt sind. Signale auf dieser Strecke werden auch an das periaquäduktale Grau (PAG) des Mittelhirns weitergeleitet. Es wird angenommen, dass endogene Cannabinoide eine analgetische Wirkung auf diese Rezeptoren ausüben, indem sie sowohl GABA als auch Glutamat von PAG-Zellen, die mit der Verarbeitung von nozizeptiven Eingängen in Verbindung stehen, begrenzen, eine Hypothese, die mit der Feststellung übereinstimmt, dass die Anandamidfreisetzung im PAG als Reaktion auf schmerzauslösende Reize erhöht ist.
SonstigesBearbeiten
CB1 wird auf mehreren Zelltypen in der Hypophyse, der Schilddrüse und möglicherweise in der Nebenniere exprimiert. CB1 wird auch in mehreren Stoffwechselzellen wie Fettzellen, Muskelzellen, Leberzellen (und auch in den Endothelzellen, Kupffer-Zellen und Stellat-Zellen der Leber) und im Verdauungstrakt exprimiert. Es wird auch in der Lunge und der Niere exprimiert.
CB1 ist auf Leydig-Zellen und menschlichen Spermien vorhanden. Bei Frauen ist es in den Eierstöcken, den Eileitern, dem Myometrium, der Dezidua und der Plazenta zu finden. Es ist auch an der ordnungsgemäßen Entwicklung des Embryos beteiligt.
CB1 wird auch in der Netzhaut exprimiert. In der Netzhaut wird es in den Photorezeptoren, den inneren und äußeren plexiformen Zellen, den bipolaren Zellen, den Ganglienzellen und den Zellen des retinalen Pigmentepithels exprimiert. Im visuellen System bewirken Cannabinoid-Agonisten eine dosisabhängige Modulation von Kalzium-, Chlorid- und Kaliumkanälen. Dadurch wird die vertikale Übertragung zwischen Photorezeptoren, Bipolar- und Ganglienzellen verändert. Die Veränderung der vertikalen Übertragung hat wiederum Auswirkungen auf die Art und Weise, wie das Sehen wahrgenommen wird.