CARMELINA, CAROLINA werfen neues Licht auf die Lebenslaufsicherheit von Linagliptin und Glimepirid

Ausgabe: Juli 2019

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Bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes, etablierter kardiovaskulärer Erkrankung und Niereninsuffizienz erhöhte der DPP-IV-Hemmer Linagliptin im Vergleich zu Placebo nicht das Risiko für ein neues kardiovaskuläres Ereignis oder ein Fortschreiten der Nierenerkrankung, unabhängig vom Alter oder dem Grad der Niereninsuffizienz, so die neuen Ergebnisse der CARMELINA-Studie.

Außerdem zeigte ein direkter Vergleich des Sulfonylharnstoffs Glimepirid mit Linagliptin (Tradjenta, Boehringer Ingelheim/Eli Lilly) in einer Kohorte von mehr als 6.000 Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes keine Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf das Auftreten von nicht tödlichen Herzinfarkten, nicht tödlichen Schlaganfällen und kardiovaskulären Todesfällen während eines Medians von 6 Jahren, so die Daten der CAROLINA-Studie.

„Wir glauben, dass wir zusätzliche Beweise für die Entscheidungsfindung bei der Auswahl von Medikamenten liefern, insbesondere in dieser Bevölkerungsgruppe“, sagte Dr. Julio Rosenstock, Direktor des Dallas Diabetes Research Center at Medical City und klinischer Professor für Medizin an der University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, auf einer Pressekonferenz. „Wir haben Sicherheit in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse und Sicherheit in Bezug auf die Nierenprogression nachgewiesen. Dies ist wichtig, weil Linagliptin der einzige DPP-IV-Hemmer ist, der nicht über die Nieren ausgeschieden wird. Er erfordert keine Dosisanpassung und kann unabhängig von der Nierenfunktion verabreicht werden.“

Ergebnisse der CARMELINA-Studie

Für die CARMELINA-Studie analysierten Rosenstock und Kollegen die Daten von 6.979 Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mit einer Vorgeschichte von Gefäßerkrankungen und einem Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin von mindestens 200 mg/g, die zwischen 2013 und 2016 an 605 Standorten in 27 Ländern rekrutiert wurden (Durchschnittsalter 66 Jahre; durchschnittliche Diabetesdauer 14,8 Jahre). Die Teilnehmer wiesen ein breites Spektrum an Nierenfunktionen auf; CARMELINA hatte im Vergleich zu anderen bisher durchgeführten Studien mit DPP-IV-Inhibitoren den höchsten Anteil an Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion, so die Forscher.

Die Forscher wiesen den Teilnehmern nach dem Zufallsprinzip einmal täglich 5 mg Linagliptin (n=3.494) oder einmal täglich Placebo (n=3.485) zu, die im Median 2,2 Jahre lang zusätzlich zur üblichen Versorgung verabreicht wurden. Andere blutzuckersenkende Medikamente oder Insulin konnten je nach klinischem Bedarf hinzugefügt werden. Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines zusammengesetzten Ereignisses wie Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall. Die Forscher untersuchten auch das Auftreten einer Nierenerkrankung im Endstadium oder eine anhaltende Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate um 40 % oder mehr.

Bei den Teilnehmern der Linagliptin-Gruppe war die Rate der kardiovaskulären Ereignisse vergleichbar mit der der Teilnehmer der Placebo-Gruppe, was darauf hindeutet, dass Linagliptin keine negativen Auswirkungen auf das kardiovaskuläre Risiko hatte. Die Inzidenz von Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod war in der Linagliptin- und der Placebogruppe ähnlich (12,4 % bzw. 12,1 %), was einer HR von 1,02 (95 % CI, 0,89-1,17) entspricht. Die Forscher beobachteten keine Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz oder schwerer Nierenereignisse.

In Subanalysen, die die Zeit bis zum ersten Auftreten der einzelnen CV-Endpunkte bewerteten, beobachteten die Forscher kein erhöhtes Risiko in der Linagliptin-Gruppe im Vergleich zu Placebo über alle Altersgruppen und alle Nierenfunktionsstufen hinweg, so Mark E. Cooper, AO, MBBS, PhD, FRACP, Leiter der Diabetesabteilung der Central Clinical School an der Monash University in Melbourne, Australien, auf einer Pressekonferenz.

Die wichtigsten Nierenergebnisse in den beiden Behandlungsgruppen waren den Forschern zufolge ebenfalls vergleichbar: 9,4 % der Teilnehmer in der Linagliptin-Gruppe und 8,8 % der Teilnehmer in der Placebo-Gruppe erlitten ein sekundäres Nierenergebnis, was einer HR von 1,04 (95 % CI, 0,89-1,22) entspricht. Auch in den Subanalysen blieben die Ergebnisse über alle Alters- und Nierenfunktionsgruppen hinweg bestehen, so Cooper.

CAROLINA-Ergebnisse

In den Berichten über die Ergebnisse der CAROLINA-Studie – der ersten Studie mit aktivem Vergleich von Lebenslaufergebnissen, in der zwei häufig verwendete Antidiabetes-Medikamente bewertet wurden – beobachteten die Forscher auch eine höhere Inzidenz von Hypoglykämie und Gewichtszunahme in der Glimepirid-Gruppe und fügten hinzu, dass Linagliptin einen „klinisch relevanten Sicherheitsvorteil“ hat, der zusammen mit seinen höheren Kosten berücksichtigt werden sollte. Die Forscher merkten jedoch an, dass die Ergebnisse Glimepirid von „einem alten kardiovaskulären Stigma“ befreien.

„Wir sind sehr stolz auf diese Studie“, sagte Rosenstock auf einer Pressekonferenz. „

Rosenstock und Kollegen analysierten Daten von 6.033 Erwachsenen im Alter von 40 bis 85 Jahren mit Typ-2-Diabetes, die zwischen 2010 und 2018 an mehr als 600 Standorten in 43 Ländern rekrutiert wurden (mediane Diabetesdauer: 6,2 Jahre). Die Teilnehmer hatten eine etablierte CVD oder ein erhöhtes Risiko für CVD. Die Forscher wiesen den Teilnehmern nach dem Zufallsprinzip 5 mg Linagliptin einmal täglich (n = 3.023) oder eine Tagesdosis von bis zu 4 mg Glimepirid (n = 3.010) als Zusatztherapie zusätzlich zu allen verordneten Antidiabetes-Medikamenten für einen Median von 6,3 Jahren zu. Nach Angaben der Forscher war dies die längste Nachbeobachtungszeit für eine Studie zu den Ergebnissen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall.

Die Forscher stellten fest, dass es keine Unterschiede zwischen den Gruppen der Teilnehmer, die Linagliptin oder Glimepirid erhielten, in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse gab. Die HR für das primäre Ergebnis betrug 0,98 (95% CI, 0,84-1,14). Die entsprechenden HRs für die kardiovaskuläre Mortalität und die nicht-kardiovaskuläre Mortalität betrugen 1 (95% CI, 0,81-1,24) bzw. 0,82 (95% CI, 0,66-1,03). Für den HbA1c-Wert gab es keinen Unterschied zwischen den Gruppen.

„Wir haben keinen Unterschied zwischen Linagliptin und Glimepirid in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse, Herzinsuffizienz oder das Sterberisiko gefunden“, sagte Nikolaus Marx, MD, FESC, FAHA, Professor für Medizin/Kardiologie und Leiter der Inneren Medizin an der Universität Aachen in Deutschland, auf der Pressekonferenz. „Diese Studie löst die jahrzehntelange, heftig diskutierte kardiovaskuläre Sicherheit von Sulfonylharnstoffen, insbesondere von Glimepirid, die vor 50 Jahren begann … und jetzt, mit CAROLINA, eine ähnliche Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse zeigt.“

Erhöhtes Hypoglykämierisiko

Marx sagte, dass die Teilnehmer in der Glimepirid-Gruppe in CAROLINA eine bescheidene Gewichtszunahme im Vergleich zu den Teilnehmern erfuhren, die Linagliptin zugewiesen wurden. Die Teilnehmer der Glimepirid-Gruppe in CAROLINA verzeichneten eine leichte Gewichtszunahme im Vergleich zu den Teilnehmern der Linagliptin-Gruppe (Unterschied zwischen den Gruppen: -1,5 kg; 95 % CI, -1,8 bis -1,3) und eine größere Häufigkeit von Hypoglykämien (37,7 % vs. 10,6 %), was einer HR für Hypoglykämien von 0,23 für Linagliptin vs. Glimepirid (95 % CI, 0,21-0,26) oder einer Number Needed to Treat von drei über 6 Jahre entspricht. Bei den Patienten in der Glimepirid-Gruppe traten auch mehr schwere Hypoglykämien auf als bei den mit Linagliptin behandelten Patienten (2,2 % vs. 0,3 %).

„Obwohl wir in CAROLINA die Hypothese aufstellten, dass wir möglicherweise Unterschiede bei den kardiovaskulären Ergebnissen sehen würden, wenn wir Linagliptin und Glimepirid direkt vergleichen, sahen wir keine, und sind nun in der Lage, eine klare Antwort zu geben, um Sulfonylharnstoffe, zumindest Glimepirid, von dem alten kardiovaskulären Stigma zu befreien“, sagte Rosenstock. – von Regina Schaffer

• Rosenstock J, et al. CREDENCE und CARMELINA – Ergebnisse aus zwei großen klinischen Studien zu Nieren- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Diabetes.
• Rosenstock J, et al. The CAROLINA trial – first results of the cardiovascular outcomes trial comparing linagliptin vs. glimepiride.

Disclosures: Marx berichtet, dass er in Beratungsgremien tätig war und Forschungsunterstützung oder Vortragshonorare von Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Lilly Diabetes, Merck, Novo Nordisk und Sanofi erhalten hat. Rosenstock berichtet, dass er Forschungs- und andere finanzielle Unterstützung von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Bukwang, Eli Lilly, Genentech, GlaxoSmithKline, Intarcia, Janssen, Lexicon, Melior Pharmaceuticals, Merck, Novo Nordisk, Oramed, PegBio Co. erhalten hat, Pfizer und Sanofi.