Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibakterielle Mittel zur systemischen Anwendung, andere Beta-Lactam-Antibakterielle Mittel, ATC-Code: J01DF01
Wirkmechanismus
Aztreonam zeigt in vitro Aktivität gegen gramnegative aerobe Krankheitserreger, einschließlich P. aeruginosa. Aztreonam bindet an Penicillin-bindende Proteine empfindlicher Bakterien, was zu einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese führt, gefolgt von Filamentierung und Zelllyse.
Resistenzmechanismen
Der Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Aztreonam bei CF-Patienten mit P. aeruginosa erfolgt entweder durch Selektion von Stämmen mit Mutationen auf dem Chromosom oder seltener durch den Erwerb von Plasmid-/Integron-vermittelten Genen.
Zu den bekannten Mechanismen der Resistenz gegen Aztreonam, die durch Mutation von Chromosomengenen vermittelt wird, gehören: Überexpression der Klasse-C-Beta-Laktamase AmpC und Hochregulierung der Effluxpumpe MexAB-OprM. Der bekannte Mechanismus der durch den Erwerb von Genen vermittelten Resistenz gegen Aztreonam beinhaltet den Erwerb von Beta-Lactam-Enzymen mit erweitertem Spektrum (ESBL), die den viergliedrigen, stickstoffhaltigen Ring von Aztreonam hydrolysieren.
ESBLs von Beta-Lactamasen der Klassen A, B und D können gegen Aztreonam aktiv sein. Zu den Beta-Laktamasen der Klasse A, von denen berichtet wurde, dass sie Aztreonam hydrolysieren, gehören der VEB-Typ (hauptsächlich Südostasien), der PER-Typ (Türkei) sowie die GES- und IBC-Typen (Frankreich, Griechenland und Südafrika). Es gibt seltene Berichte über Organismen mit Metallo-Beta-Laktamasen (MBL), Klasse B, die gegen Aztreonam resistent sind, VIM-5 (K. pneumoniae und P. aeruginosa – Türkei), VIM-6 (P. putida – Singapur) und VIM-7 (P. aeruginosa – Vereinigte Staaten); es ist jedoch möglich, dass diese Organismen mehrere Resistenzmechanismen exprimieren und daher eine MBL nicht für die beobachtete Resistenz gegen Aztreonam verantwortlich ist. Es gibt seltene Berichte über Beta-Lactamasen der Klasse D aus klinischen Isolaten von P. aeruginosa, OXA-11 (Türkei) und OXA-45 (Vereinigte Staaten), die Aztreonam hydrolysieren.
Mikrobiologie
Eine einzelne Sputumprobe eines Mukoviszidose-Patienten kann mehrere Isolate von P. aeruginosa enthalten, und jedes Isolat kann ein unterschiedliches Maß an In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Aztreonam aufweisen. Die für die parenterale Aztreonam-Therapie verwendeten In-vitro-Testverfahren zur Bestimmung der antimikrobiellen Empfindlichkeit können zur Überwachung der Empfindlichkeit von P. aeruginosa, die von CF-Patienten isoliert wurden, verwendet werden.
In den placebokontrollierten Phase-3-Studien zu Cayston überstiegen die lokalen Aztreonam-Konzentrationen im Allgemeinen die Aztreonam-MHK-Werte für P. aeruginosa, unabhängig vom Grad der P. aeruginosa-Empfindlichkeit. Die Behandlung mit bis zu neun 28-tägigen Behandlungen mit dreimal täglich 75 mg Cayston führte zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen der Atemwegssymptome, der Lungenfunktion und der P. aeruginosa-Keimzahldichte im Sputum; es wurde kein Anstieg der P. aeruginosa-MHK50 (± 2 Verdünnungsänderungen) beobachtet, während die MHK90 zeitweise auf das Vierfache der ursprünglichen MHK anstieg. In einer 24-wöchigen aktiv-kontrollierten Studie zur Cayston-Therapie wurde kein Anstieg der P. aeruginosa-MIC50 (± 2 Verdünnungsänderungen) beobachtet, während die MIC90 auf das Vierfache der ursprünglichen MIC anstieg. Am Ende der Studie stieg der Prozentsatz der Patienten mit einer Aztreonam-MHK für P. aeruginosa über dem parenteralen Breakpoint (> 8 µg/ml) von 34 % bei Studienbeginn auf 49 %, der Prozentsatz der Patienten mit P. aeruginosa, die gegen mindestens ein Beta-Lactam-Antibiotikum resistent waren, stieg von 56 % bei Studienbeginn auf 67 %, und der Prozentsatz der Patienten mit P. aeruginosa, die gegen alle 6 getesteten Beta-Lactam-Antibiotika resistent waren, stieg von 13 % bei Studienbeginn auf 18 %. Es besteht das Risiko, dass P. aeruginosa-Isolate bei Patienten, die mit Cayston behandelt werden, eine Resistenz gegen Aztreonam oder andere Beta-Lactam-Antibiotika entwickeln. Das Auftreten einer parenteralen P. aeruginosa-Resistenz gegen Aztreonam und andere Beta-Lactam-Antibiotika kann potenzielle Folgen für die Behandlung akuter Lungenverschlechterungen mit systemischen Antibiotika haben. Allerdings wurden nach der Behandlung mit Cayston bei Patienten mit Aztreonam-empfindlichen oder -resistenten P. aeruginosa-Isolaten ähnliche Verbesserungen der Lungenfunktion beobachtet.
In Studien mit bis zu neun 28-tägigen Cayston-Therapien wurde kein Anstieg der behandlungsbedingten Isolierung anderer gramnegativer bakterieller Erreger der Atemwege (Burkholderia-Spezies, Stenotrophomonas maltophilia und Alcaligenes-Spezies) von klinischer Bedeutung beobachtet. Während der 6-monatigen randomisierten Phase der Studie GS-US-205-0110 wurde eine behandlungsbedingte Isolierung von MSSA und MRSA bei mit Aztreonam behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei mit Tobramycin-Verneblerlösung (TNS) behandelten Patienten. Die Mehrzahl der behandlungsbedingten Isolierungen erfolgte intermittierend. Eine behandlungsbedingte persistierende Isolierung von MSSA (definiert als nicht vorhanden bei Screening/Basislinie und dann vorhanden bei 3 oder mehr aufeinanderfolgenden Besuchen) trat bei 6 % der mit Aztreonam behandelten Patienten auf, verglichen mit 3 % der mit TNS behandelten Patienten. Eine behandlungsbedingte intermittierende Isolierung von MRSA trat bei 7 % der mit Aztreonam behandelten Patienten im Vergleich zu 1 % der mit TNS behandelten Patienten auf, und eine behandlungsbedingte anhaltende Isolierung von MRSA trat bei 3 % der mit Aztreonam behandelten Patienten im Vergleich zu keinen mit TNS behandelten Patienten auf. In der Literatur wurde ein Zusammenhang zwischen der anhaltenden Isolierung von MRSA und einer schwereren Erkrankung sowie einer erhöhten Sterblichkeit festgestellt. In klinischen Studien mit Cayston führte die Isolierung von MRSA nicht zu einer Verschlechterung der Lungenfunktion.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Cayston wurde in einer randomisierten, aktiv kontrollierten, multizentrischen Studie (GS-US-205-0110) über drei 28-tägige Behandlungszyklen mit TNS verglichen. Die an dieser Studie in Europa teilnehmenden Patienten, die während der randomisierten Phase mindestens eine Behandlung mit Cayston oder TNS abgeschlossen hatten, konnten anschließend in einer offenen Verlängerungsphase bis zu drei 28-tägige Behandlungen mit Cayston erhalten. Zu den Zulassungskriterien gehörten Mukoviszidose, FEV1 ≤ 75 % vorhergesagt, eine stabile Lungenerkrankung, eine kürzlich durchgeführte positive Sputumkultur für P. aeruginosa und eine frühere Behandlung mit aerosolierten Antibiotika ohne Nachweis einer Medikamentenunverträglichkeit.
Cayston wurde über einen Behandlungszeitraum von 28 Tagen (ein Kurs) in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien (CP-AI-005 und CP-AI-007) untersucht. Patienten, die an diesen Studien teilnahmen, konnten anschließend in einer offenen Folgestudie (CP-AI-006) mehrere Kurse von Cayston erhalten. Zu den Zulassungskriterien gehörten Mukoviszidose, ein Ausgangswert für FEV1 zwischen 25 % und 75 % und eine chronische Lungeninfektion mit P. aeruginosa.
Insgesamt wurden in diesen Studien 539 Patienten (78 % Erwachsene) behandelt. Die Studien wurden mit dem Altera-Verneblersystem zur Verabreichung von Cayston durchgeführt.
GS-US-205-0110
In GS-US-205-0110 wurden 268 Patienten mit Mukoviszidose und chronischer P. aeruginosa-Lungeninfektion randomisiert und erhielten Cayston (n = 136) oder TNS (n = 132). Neunundfünfzig pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren wurden in die Studie aufgenommen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Aztreonam (75 mg), das dreimal täglich inhaliert wurde, oder TNS (300 mg), das zweimal täglich verabreicht wurde. Die Behandlungen wurden über drei Zyklen von 28 Tagen verabreicht, gefolgt von 28 Tagen ohne Therapie. Die ko-primären Endpunkte waren die Nicht-Unterlegenheit von Cayston gegenüber TNS in Bezug auf die relative Veränderung des FEV1 in % der Vorhersage vom Ausgangswert bis zum Tag 28 und die Überlegenheit von Cayston gegenüber TNS in Bezug auf die tatsächliche Veränderung des FEV1 in % der Vorhersage über drei Behandlungszyklen hinweg (der Durchschnitt der tatsächlichen Veränderung des FEV1 in % der Vorhersage, die am Ende jedes Behandlungszyklus beobachtet wurde).
Die bereinigte mittlere prozentuale Veränderung des FEV1 % predicted vom Ausgangswert bis zum 28. Tag betrug in der Cayston-Gruppe 8,35 und in der TNS-Gruppe 0,55 (Behandlungsunterschied: 7,80; p = 0,0001; 95% CI: 3,86, 11,73). Die bereinigte mittlere tatsächliche Veränderung des FEV1 in % der Vorhersage über drei Behandlungszyklen hinweg betrug 2,05 bzw. -0,66 in der Cayston-Gruppe und der TNS-Gruppe (Behandlungsunterschied: 2,70; p = 0,0023; 95% KI: 0,98, 4,43). Bei Patienten, die mit Aztreoname behandelt wurden, dauerte es länger, bis sie i.v. antipseudomonische Antibiotika im Zusammenhang mit respiratorischen Ereignissen benötigten, als bei TNS-behandelten Patienten (p = 0,0025). Die Kaplan-Meier-Schätzungen für diese Ereignisrate in Woche 24 betrugen 36 % bei den mit Aztreonam behandelten Patienten und 54 % bei den mit TNS behandelten Patienten. Darüber hinaus gab es bei den mit Aztreonam behandelten Patienten weniger Krankenhausaufenthalte aufgrund von respiratorischen Ereignissen (40 versus 58, p = 0,044) und weniger respiratorische Ereignisse, die den Einsatz von i.v. oder inhalativen antipseudomonalen Antibiotika erforderten (84 versus 121, p = 0,004) als bei den mit TNS behandelten Patienten. Mit Aztreonam behandelte Patienten zeigten auch größere mittlere Verbesserungen bei den CFQ-R-Scores für respiratorische Symptome im Vergleich zu TNS-behandelten Patienten über drei Behandlungszyklen hinweg (6,30 versus 2,17, p = 0,019).
In der begrenzten Untergruppe von Patienten, die in den vorangegangenen 12 Monaten weniger als 84 Tage lang inhalatives Tobramycin erhalten hatten (n = 40), waren die Verbesserungen der Lungenfunktion am Tag 28 und über drei 28-tägige Behandlungszyklen hinweg bei mit Aztreonam behandelten Patienten numerisch kleiner als bei TNS-behandelten Patienten.
CP-AI-007
CP-AI-007 nahm 164 erwachsene (überwiegend) und pädiatrische Patienten auf, die in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert wurden, wobei Cayston 75 mg (80 Patienten) oder Placebo (84 Patienten) dreimal täglich über 28 Tage (ein Kurs) verabreicht wurde. Die Patienten mussten vor der Behandlung mit dem Studienmedikament mindestens 28 Tage lang keine antipseudomonischen Antibiotika eingenommen haben.
Die Lungenfunktion und die Atemwegssymptome verbesserten sich bei den Patienten, die mit einem Kurs Cayston behandelt wurden, signifikant vom Ausgangswert bis zum Tag 28.
CP-AI-005
CP-AI-005 nahm 246 erwachsene (überwiegend) und pädiatrische Patienten auf. Alle Patienten wurden in den vier Wochen unmittelbar vor der Verabreichung von Cayston mit Tobramycin-Verneblerlösung (TNS) 300 mg, 2-mal täglich, oder mit Placebo behandelt, entweder 2- oder 3-mal täglich über 28 Tage. Die Patienten nahmen weiterhin ihre Basismedikamente ein, einschließlich Makrolid-Antibiotika. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 2:2:1:1 randomisiert, um unmittelbar nach der 28-tägigen Erstbehandlung mit TNS mit Aztreonam 75 mg 2- oder 3-mal täglich oder mit einem volumenangepassten Placebo 2- oder 3-mal täglich für 28 Tage behandelt zu werden.
Die Aztreonam-Therapie führte bei den 66 Patienten, die mit einem Kurs Cayston 75 mg 3-mal täglich behandelt wurden, zu signifikanten Verbesserungen der Lungenfunktion und der Atemsymptome am Tag 28.
CP-AI-006
CP-AI-006 war eine offene Folgestudie zu CP-AI-005 und CP-AI-007, in der die Sicherheit einer wiederholten Exposition gegenüber Aztreonam und die Auswirkungen auf krankheitsbezogene Endpunkte über mehrere 28-tägige Behandlungen untersucht wurden. Die Patienten erhielten Cayston in der gleichen Häufigkeit (zwei- oder dreimal täglich) wie sie Cayston oder Placebo in den randomisierten Studien einnahmen. Die Patienten nahmen weiterhin ihre Basismedikamente ein, und wenn angezeigt, wurden bei der Mehrzahl der Patienten zusätzliche Antibiotika zur Behandlung von Exazerbationen eingesetzt. Auf jede 28-tägige Behandlung mit Cayston folgte eine 28-tägige medikamentenfreie Phase. Im Verlauf von neun 28-tägigen Therapien zeigten die Messungen der Lungenfunktion (FEV1), der CFQ-R-Scores für respiratorische Symptome und der P. aeruginosa-Sputumdichte eine Tendenz zur Verbesserung, während die Patienten die Behandlung erhielten, im Vergleich zu den Patienten, die keine Behandlung erhielten. Aufgrund des unkontrollierten Charakters der Studie und der gleichzeitig eingenommenen Medikamente kann jedoch keine Schlussfolgerung über die Nachhaltigkeit des beobachteten kurzfristigen Nutzens bei nachfolgenden Behandlungskursen gezogen werden.
Pädiatrische Population
Insgesamt 137 pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit chronischer P. aeruginosa-Infektion und einem FEV1 ≤ 75% vorhergesagt haben Cayston in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 erhalten. Bei den pädiatrischen Patienten kam es unter Aztreonamas zu klinischen Verbesserungen, die durch einen Anstieg des FEV1, eine Verbesserung der CFQ-R-Scores für respiratorische Symptome und einen Rückgang der P. aeruginosa-Sputumdichte bestimmt wurden. Basierend auf den oben genannten klinischen Erfahrungen ist Cayston für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit wiederholten Zyklen von 28 Tagen Therapie, gefolgt von 28 Tagen ohne Cayston-Therapie, indiziert.
In einer offenen Phase-2-Studie (GS-US-205-0162) wurden 105 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis < 18 Jahren (24 Patienten im Alter von 3 Monaten bis < 2 Jahren; 25 Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren; 56 Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren) mit Mukoviszidose und dokumentierter initialer/neu aufgetretener P. Von den 101 Patienten, die alle innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn eine positive Kultur für P. aeruginosa aufwiesen, waren 56 (55.4%) waren zu Beginn der Studie frei von P. aeruginosa und schlossen eine 28-tägige Behandlung ab. 89,1% (n = 90) waren am Ende der Behandlung (Tag 28) frei von P. aeruginosa und 75,2% (n = 76) waren einen Monat nach Ende der Behandlung (Tag 56) frei von P. aeruginosa. Insgesamt 79 Patienten, die eine 28-tägige Behandlung abschlossen und während des Behandlungszeitraums kein zusätzliches antipseudomonales Antibiotikum erhielten, konnten 6 Monate nach Behandlungsende ausgewertet werden; von diesen blieben 58,2 % (n = 46) während dieses Zeitraums frei von P. aeruginosa.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Cayston in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population bei Mukoviszidose-Patienten mit pulmonaler Infektion/Kolonisierung durch Pseudomonas aeruginosa aufgeschoben (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).