3.1 CCL2
CCL2/CCR2-Signalwege sind am besten für ihre Rolle bei der Regulierung der Makrophagenrekrutierung und -polarisierung während einer Entzündung bekannt. CCL2 reguliert die zelluläre Adhäsion und Chemotaxis von Makrophagen durch Aktivierung von β1-Integrinen und p38MAPK-Signalwegen (Ashida, Arai, Yamasaki, & Kita, 2001). Eine verlängerte Signalisierung in Makrophagen führt zu: Aktivierung von β-Arrestin, Internalisierung des Rezeptors und Herunterregulieren der Signalisierung (Aragay et al., 1998). Diese Mechanismen verlängern die Entzündung in normalen Geweben. Bei vielen Krebsarten ist eine Überexpression von CCL2 oder das Vorhandensein von Genvarianten mit der Rekrutierung von Makrophagen und einer schlechten Patientenprognose verbunden. Bei Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs korrelieren die CCL2-Proteinexpression und die Makrophagenrekrutierung jedoch mit einer günstigen Überlebensrate (Tabelle 8). Während CCL2 promiskuitiv an CCR1-5 bindet, bindet es mit einer besonders hohen Affinität an CCR2 (Kurihara & Bravo, 1996; Monteclaro & Charo, 1996; Sarau et al., 1997; Wang, Hishinuma, Oppenheim, & Matsushima, 1993), dessen prognostische Bedeutung weniger gut untersucht ist (Tabelle 10). Es gibt einige gemeinsame Muster der Expression. So wurden beispielsweise CCL2- und CCR2-Polymorphismen bei Her2+-Brustkrebs, Prostata- und Nierenkrebs festgestellt, die mit einem erhöhten Risiko der Krebsentwicklung korrelieren (Tabellen 6 und 7). Diese Studien deuten auf eine wichtige prognostische Bedeutung der Koexpression von CCL2 und CCR2 bei Krebs hin.
Tierstudien deuten auf eine tumorfördernde Rolle der CCL2-Signalübertragung bei bestimmten Krebsarten hin. CCL2-Knockout oder die Behandlung mit CCR2-Antagonisten in Tiermodellen hemmt das Fortschreiten von HCC (Li, Yao, et al., 2015). Bei Prostatakrebs hemmen CCL2-neutralisierende Antikörper das Wachstum und Fortschreiten von Xenotransplantaten und verringern die Rekrutierung von Makrophagen zum Primärtumor (Zhang, Lu, & Pienta, 2010). Bei Brustkrebs zeigen Her2/neu-transgene Mäuse, denen die CCL2-Expression fehlt, eine längere Latenzzeit bis zur Tumorentwicklung (Conti, Dube, & Rollins, 2004). Bei Mäusen mit Brusttumor-Xenografts führt die Behandlung mit CCL2-neutralisierenden Antikörpern zu einer Verringerung des Tumorwachstums und der Metastasierung, was mit einer verringerten Angiogenese und M2-Makrophagenrekrutierung einhergeht (Fujimoto et al., 2009; Hembruff, Jokar, Yang, & Cheng, 2010; Qian et al., 2011). Die Rekrutierung von Monozyten und die M2-Polarisierung werden durch CCL2/CCR2-Signale über MAPK-Signalwege reguliert (Roca et al., 2009; Sierra-Filardi et al., 2014). CCL2 kann auch mit CCL3 und CCR1 zusammenwirken, um die Rekrutierung von Makrophagen während der Brustmetastasierung zu regulieren (Kitamura et al., 2015). In Melanom- und Pankreas-Mausmodellen hemmen siRNA-Knockdown CCL2 oder Antikörperneutralisierungen die Rekrutierung von dendritischen Zellen und Tregs und verringerten das Tumorwachstum und die Metastasierung (Kudo-Saito, Shirako, Ohike, Tsukamoto, & Kawakami, 2013). Diese Studien deuten darauf hin, dass CCL2 die Tumorprogression durch die Rekrutierung und Aktivierung mehrerer Immunzelltypen fördert.
Während die CCL2-Rekrutierung von Makrophagen ein gut etablierter Mechanismus zur Regulierung der Tumorentwicklung und -progression ist, deuten neue Studien darauf hin, dass CCL2 Signale an Krebszellen sendet. In Zellkulturstudien fördert die Behandlung mit rekombinanten CCL2-Proteinen die Prostatakrebszellproliferation und hemmt den autophagischen Zelltod durch AKT-Signalisierung, was die Expression von Survivin-Proteinen erhöht (Zhang et al., 2010). Die CCL2-Signalübertragung in Brustkrebszellen aktiviert nicht AKT, sondern aktiviert p42/44MAPK und Smad3 über G-Protein-abhängige Mechanismen, was zu einer verstärkten RhoA-Expression führt (Fang et al., 2012). Darüber hinaus fördert CCL2 die Bildung von Mammosphären in bestimmten Brustkrebszelllinien, was auf eine Rolle bei der Regulierung der Erneuerung von Krebsstammzellen hinweist. Neben der Apoptose ist die CCL2-Expression wichtig für das Überleben von Brustkrebszellen, indem sie Nekrose und Autophagie hemmt (Fang et al., 2015), was darauf hindeutet, dass CCL2 das Überleben durch Modulation verschiedener Formen des programmierten Zelltods reguliert. Diese Studien deuten darauf hin, dass die CCL2-Signalübertragung das Überleben, das Wachstum und die Invasion von Krebszellen moduliert. Eine Zusammenfassung der bekannten CCL2-Signalwege in Krebszellen ist in Abb. 4 dargestellt.
In einigen Fällen kann CCL2 auch die Tumorprogression unterdrücken. Die Überexpression von CCL2 in Dickdarmkrebszellen oder Gliosarkomzellen der Ratte hemmt die Tumorentwicklung in immunkompetenten Mäusen und ist mit der Rekrutierung von M1-Makrophagen an der Injektionsstelle verbunden (Tsuchiyama, Nakamoto, Sakai, Mukaida, & Kaneko, 2008; Yamashiro et al., 1994). CCL2 wird auch mit der Rekrutierung von M1-Makrophagen in bestimmten Tiermodellen von HCC in Verbindung gebracht (Tsuchiyama et al., 2008). In einem B16-Melanom-Modell vermittelt der CCL2/CCR2-Signalweg die Rekrutierung von γδ-T-Zellen, die IFN-γ exprimieren und zytotoxisch auf Krebszellen wirken (Lanca et al., 2013). Bei Brustkrebs hat eine Studie gezeigt, dass Neutrophile durch CCL2 im Primärtumor aktiviert werden und für metastatische Zellen in der Lunge zytotoxisch werden, wodurch die Aussaat verhindert wird (Granot et al., 2011). Diese Studien deuten darauf hin, dass CCL2 die Tumorprogression durch die Rekrutierung von Immunzellen in einer kontext- und gewebeabhängigen Weise unterdrückt.