Um die jüngsten Forschungs- und Behandlungserfahrungen im Zusammenhang mit C. diff. zu überprüfen, traf sich kürzlich eine Gruppe führender Spezialisten für Infektionskrankheiten aus der ganzen Welt in San Francisco. Diese Experten boten eine Reihe von Perspektiven aus der klinischen Praxis in den USA, Kanada und der Europäischen Union zu den Themen Pathophysiologie, Epidemiologie der Krankheit, Wiederauftreten, Prävention, standardisierte Berichterstattung über die Inzidenz, Behandlung und Aussichten für die künftige Behandlung.
Der Zusammenhang mit Antibiotika
Die C. difficile-assoziierte Krankheit (CDAD) wird häufig durch eine Antibiotikatherapie ausgelöst, die das normale Gleichgewicht der Darmflora stören kann, so dass sich das C. diff-Bakterium vermehren kann. Daher besteht die erste Strategie zur Behandlung einer C. diff.-Infektion darin, die Antibiotikabehandlung zu beenden. 23 bis 30 Prozent der symptomatischen Patienten erholen sich allein durch das Absetzen der Antibiotikatherapie, die das Gleichgewicht der Darmflora stört.
Wenn der Durchfall trotz des Absetzens der Antibiotika anhält oder schwer ist, werden Patienten mit C. diff. mit Antibiotika wie Metronida-Zol oder oralem Vancomycin behandelt. Damit ist die C. diff-Infektion eines der wenigen Gesundheitsprobleme, das sowohl durch eine Antibiotikatherapie verursacht als auch mit ihr behandelt werden kann. Metronidazol wird als Erstbehandlung und bei leichteren Fällen von C. diff-Infektionen eingesetzt. Vancomycin, eine stärkere Therapie, wird in der Regel für schwerere Fälle verschrieben.
Fachleute sind sich einig, dass die derzeitigen Standards der Behandlung von CDAD verbessert werden können. Eine vorzeitige Beendigung der Antibiotikatherapie kann zum Fortbestehen der ursprünglichen Infektion, z. B. einer Lungenentzündung, führen. Da nur bei einer Minderheit der Patienten die CDAD nach Absetzen der Antibiotika abklingt, müssen die meisten Patienten, bei denen eine CDAD diagnostiziert wird, mit Metronidazol oder Vancomycin behandelt werden. Außerdem sprechen auf beide Behandlungen der CDAD mit Metronidazol oder Vancomycin zwischen 10 und 20 Prozent der Patienten nicht an. Darüber hinaus kommt es bei 15 bis 21 Prozent der Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, zu einem erneuten Auftreten von Durchfall (Rezidiv), meist innerhalb von einer Woche bis einem Monat nach der Behandlung der CDAD. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Ansprechraten auf die Metronidazol-Behandlung sinken und die Rückfallraten höher sind als in der Vergangenheit beobachtet.
Während die Behandlung mit Vancomycin tendenziell zu niedrigeren Ausfallraten führt, haben Experten die Sorge geäußert, dass ein übermäßiger Einsatz von Vancomycin die Selektion von Vancomycin-resistenten Bakterien, d. h. die Selektion von Superbugs, fördern könnte.
Obwohl das C. diff-Bakterium sowohl gegen Metronidazol als auch gegen Vancomycin empfindlich ist, nimmt die Resistenz gegen häufig verwendete Antibiotika wie Cipro-Floxacin (ein Fluorchinolon) und Clindamycin zu. Forscher haben vor kurzem einen neuen epidemischen Stamm von C. diff, bekannt als NAP1/B1 oder PCR-Ribotyp 027, identifiziert, der im Reagenzglas 20 Mal mehr Toxin produziert als andere Stämme. Dieser neue Stamm ist nachweislich gegen die neueren Fluorchinolone Gatifloxacin und Moxifloxacin resistent, und ein übermäßiger Einsatz dieser Chinolone wird nachweislich mit Ausbrüchen von CDAD in Verbindung gebracht.
Während CDAD fast ausschließlich mit einer früheren Antibiotikaexposition in Verbindung gebracht wird, gibt es in letzter Zeit Berichte über Patienten, die CDAD ohne Antibiotikaexposition entwickeln, was darauf hindeutet, dass der C. diff-Bazillus virulenter ist und trotz einer intakten und vermutlich gesunden Darmflora Krankheiten verursachen kann.
Zwei aktuelle Studien aus derselben General Practice Research Database im Vereinigten Königreich sind ein gutes Beispiel dafür. In diesen Studien gaben nur zwischen 37 % und 55 % der Patienten mit symptomatischer C. diff-Infektion an, in den letzten 90 Tagen mit Antibiotika behandelt worden zu sein. Es ist zwar möglich, dass einige dieser Patienten eine nicht dokumentierte Antibiotikatherapie erhalten haben, doch deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass eine frühere Antibiotikaexposition keine allgemein gültige Voraussetzung für die Entwicklung einer CDAD ist. Die Überwachung in der Gemeinschaft und in Krankenhäusern zur Diagnose von CDAD kann Tests ohne Rücksicht auf eine frühere Antibiotikaexposition erfordern.
Andere Risikofaktoren
Abgesehen von der Frage der früheren Antibiotikaexposition können Kliniker mehrere andere potenzielle Risikofaktoren für eine C. diff-Infektion identifizieren. Der offensichtliche Anstieg von CDAD-Fällen, die außerhalb von Krankenhäusern erworben wurden, hat die Aufmerksamkeit auf das Risiko bei Bewohnern von Pflegeheimen und anderen Einrichtungen für Langzeitpflege gelenkt. Menschen im Alter von 65 Jahren und älter sind besonders anfällig für C. diff-Infektionen, und die Wahrscheinlichkeit einer Infektion steigt exponentiell, wenn ältere Patienten mit Antibiotika behandelt werden und einer Umgebung ausgesetzt sind, in der C. diff weit verbreitet ist. In einer Studie erkrankten 7,4 Prozent der über 90-jährigen Patienten, die in Krankenhäusern behandelt wurden, in denen C. diff. bekannt war, an CDAD, und 14 Prozent dieser Patienten starben an den Folgen der Infektion.
Die Wechselwirkung zwischen dem C. diff-Bakterium und der körpereigenen Immunabwehr ist derzeit nur unzureichend bekannt. Die meisten Patienten, die C.-diff-Sporen zu sich genommen haben, bleiben gesund. Es hat sich gezeigt, dass Patienten, die Antikörper gegen C. diff. entwickeln, nachdem das Bakterium im Darm vorhanden ist, weniger wahrscheinlich eine CDAD entwickeln. Während die meisten Fälle von CDAD leicht bis mittelschwer verlaufen, ist nicht klar, warum einige Fälle fulminant verlaufen und zu einem raschen Fortschreiten der Krankheit bis hin zum Tod führen. Außerdem ist der Übergang von einer leichten Erkrankung zu einer tödlichen Infektion nicht vorhersehbar. Man nimmt an, dass Alter, Immunreaktion, Art der Antibiotikaexposition, Chemotherapie zur Krebsbekämpfung, Stammunterschiede in der Toxinproduktion, Verzögerungen bei der Diagnose und Behandlung Faktoren sind, die den Ausgang der Infektion beeinflussen. Auch die Faktoren, die zu einem Rückfall der CDAD führen, sind derzeit noch nicht genau bekannt; es wird vermutet, dass ein anhaltendes Ungleichgewicht der normalen Darmbakterien eine der vielen möglichen Ursachen für einen Rückfall ist. Es ist bekannt, dass die Sporen von C. diff nach erfolgreicher Behandlung der Diarrhöe im Dickdarm persistieren.
Auch wenn viele dieser Patienten in Krankenhäusern und Pflegeeinrichtungen keine CDAD entwickeln werden, können sie zur Verbreitung von C. diff-Sporen in der Umgebung beitragen. Auf jeder Station, auf der Patienten mit C. diff infiziert sind, kann die Übertragung durch einen Prozess erleichtert werden, den Fachleute für Infektionskrankheiten als „aktiven Krankheitsdruck“ bezeichnen. Die bakteriellen Sporen werden von infizierten Patienten ständig von Patient zu Patient oder über die Umwelt oder die Hände des Gesundheitspersonals verbreitet.
Infolgedessen kann sich ein virtueller „Film“ von C.-diff-Sporen auf mehreren Oberflächen in der Umgebung eines Patienten entwickeln, insbesondere in Badezimmern. Somit ist das relative Ausmaß der Umweltkontamination ein weiterer Risikofaktor für eine Infektion. Hohe Raten von CDAD-Fällen neigen dazu, den Status quo aufrechtzuerhalten.
Gegenwärtig gibt es viele Mängel bei der Verfolgung von CDAD-Fällen und -Ausbrüchen. In den meisten Ländern ist die Infektion den Gesundheitsbehörden nicht meldepflichtig. Außerdem ist der Standardtest für CDAD, der Nachweis von C. diff.-Toxinen in Stuhlproben, nur zu etwa 75 Prozent (+15 Prozent) genau. Daher werden bei hochgradigen Verdachtsfällen routinemäßig Wiederholungstests durchgeführt. Die überwiegende Mehrheit der mikrobiologischen Labors führt keine Kulturen für den Organismus durch und verlässt sich stattdessen ausschließlich auf Toxintests. Die Anzucht des Bakteriums aus Stuhlproben ist erforderlich, um die Stammtypen und die Antibiotikaresistenz von C. diff-Bakterien zu bestimmen – wichtige Tests, die zur Kontrolle von Ausbrüchen erforderlich sind.
Experten sind sich einig, dass eine genaue und konsistente Berichterstattung in den kommenden Jahren für die Prävention und Kontrolle von C. diff unerlässlich sein wird. Da die Zahl der Krankenhausinfektionen und der in der Gemeinschaft erworbenen Infektionen steigt, ist eine aktive und genaue Meldepraxis in den USA, Kanada und den Ländern der Europäischen Union eindeutig erforderlich. Ohio ist derzeit der einzige US-Bundesstaat, in dem eine Meldepflicht für C. diff. besteht, und medizinische Fachkräfte, Verwaltungsangestellte und Beamte des öffentlichen Gesundheitswesens betrachten ihn als kritischen Testfall für eine Meldepflicht. In Kanada verfolgen Manitoba und Quebec aktiv Fälle, und es wurden mehrere Stichproben in teilnehmenden Krankenhäusern in ganz Kanada durchgeführt, aber eine umfassende und kontinuierliche Überwachung findet nicht statt. In Krankenhäusern des Vereinigten Königreichs werden bei Patienten ab 65 Jahren seit 2004 regelmäßig Stuhlproben zur Isolierung und Typisierung von C. diff. entnommen. Dies hat dazu geführt, dass Krankenhäuser im Vereinigten Königreich nach stammspezifischen Analysen kategorisiert werden. Es bleibt jedoch abzuwarten, ob und wie sich dies auf die öffentliche Wahrnehmung der Pflegequalität auswirkt.
Strategien für die Krankheitsbekämpfung und -prävention
Eine stärkere Sensibilisierung für C. diff könnte Klinikern, Krankenhausverwaltern und Beamten des öffentlichen Gesundheitswesens helfen, wirksamere Präventionsstrategien zur Bekämpfung der Infektion zu entwickeln. Die Ideen zur Krankheitsbekämpfung, die während des Rundtischgesprächs vorgestellt wurden, reichten von komplexen (z. B. Umstrukturierung der Krankenhausarchitektur, um mehr Privatzimmer zur Verfügung zu stellen, um die Übertragung von Infektionen zu verhindern) bis hin zu grundlegenden (z. B. häufigeres Händewaschen und Barrieremaßnahmen durch Mitarbeiter des Gesundheitswesens und Patienten).
Im Großen und Ganzen sind sich die Experten einig, dass die letztgenannte Strategie, die eine verstärkte Beachtung der persönlichen Hygiene fordert, die praktischste Methode zur Kontrolle der Ausbreitung von C. diff-Infektionen ist. Da der primäre Übertragungsweg über die Hände von Mitarbeitern des Gesundheitswesens und Patienten sowie zwischen Patienten durch gemeinsam genutzte Einrichtungen zu erfolgen scheint, werden gründliches Händewaschen mit Wasser und Seife und die konsequente Verwendung von Barrieren wie Handschuhen von vielen Experten für Infektionskrankheiten als die wirksamsten Maßnahmen zur Krankheitsbekämpfung angesehen. Die sofortige Isolierung von Durchfallpatienten bis zum Vorliegen der Ergebnisse von Stuhltoxintests ist hilfreich, um die Ausbreitung des Organismus einzudämmen.
Da sich C.-diff-Sporen auf Oberflächen in kontaminierten Umgebungen ansammeln können, kann die regelmäßige und gründliche Reinigung der Patientenzimmer mit den richtigen antibakteriellen Mitteln ebenfalls eine wirksame Gegenmaßnahme sein. In diesem Zusammenhang sollte das Personal von Krankenhäusern und Pflegeeinrichtungen den Patiententoiletten besondere Aufmerksamkeit schenken, da sich dort die bakteriellen Sporen am stärksten ansammeln können. Um die besten Ergebnisse zu erzielen, empfehlen Experten die Verwendung von Bleichmittel in einer Verdünnung von 1:10 in Wasser, um C. diff-Sporen in der Umgebung abzutöten.
Da CDAD fast immer mit der vorherigen Einnahme von Antibiotika einhergeht, fordern Spezialisten für Infektionskrankheiten strengere Verordnungsrichtlinien, um eine unnötige und unangemessene Antibiotikatherapie zu begrenzen. Eine Begrenzung des übermäßigen Einsatzes der häufigsten Auslöser von C. diff (d. h. Cephalosporine, Clindamycin und neuerdings auch Chinolone) dürfte helfen. Neue Forschungsarbeiten über neue Methoden zur Behandlung von CDAD, einschließlich selektiverer Antibiotika, die weniger Auswirkungen auf die normalen Darmbakterien haben, die Verwendung von Nicht-Antibiotika zur Bindung und Neutralisierung der von C. difficile produzierten Toxine oder die Neutralisierung des Toxins durch Antikörper, könnten in naher Zukunft dazu beitragen, die steigende Flut von Krankheiten umzukehren. Nicht-antibiotische Alternativen dürften den selektiven Druck, der die Antibiotikaresistenz vorantreibt, verringern.
Verbesserte und standardisierte Verfahren zur Meldung und Weitergabe von Informationen könnten auch die Fähigkeit der Kliniker verbessern, schnell und wirksam auf künftige Ausbrüche von CDAD zu reagieren. Rechtzeitiges Handeln ist bei C. diff-Infektionen besonders wichtig, da die Übertragung und der Krankheitsverlauf unvorhersehbar sind. Die Einführung umfassenderer Meldepflichten für Krankenhäuser und Einrichtungen der Langzeitpflege wäre eine Möglichkeit, das Bewusstsein für die CDAD-Problematik bei medizinischen Fachkräften und Leitern von medizinischen und Langzeitpflegeeinrichtungen zu schärfen. Strengere Meldestandards, die sowohl auf die Häufigkeit als auch auf den Schweregrad von CDAD-Fällen abzielen, könnten auch die Identifizierung hochgradig übertragbarer C.-diff-Stämme, so genannter „Hyper-Spreader“, erleichtern. Während die Kosten für die obligatorische C. diff-Überwachung ein Problem für die bereits überlasteten Gesundheitssysteme darstellen, können die klinischen Laboratorien in Zusammenarbeit mit den staatlichen und provinziellen Laboratorien und den öffentlichen Gesundheitsämtern die notwendigen medizinischen Erkenntnisse liefern, um die Bedrohung durch CDAD zu kontrollieren.
Weitere Forschungsbereiche
In der zukünftigen Forschung fordern viele Kliniker und Forscher, sich auf den zunehmenden Einsatz von Fluorchinolon-Antibiotika zu konzentrieren, die, wie bereits erwähnt, zur Resistenz und Selektion bestimmter C. diff-Stämme beitragen können, wie im Fall von NAP1/B1. Der häufige Einsatz von Protonenpumpeninhibitoren (PPIs), die ebenfalls das normale Gleichgewicht der Darmflora verändern, ist ein weiteres Ziel für weitere klinische Untersuchungen. PPIs werden häufig bei Patienten mit Magengeschwüren und anderen Magen-Darm-Erkrankungen eingesetzt und ermöglichen es C. diff. möglicherweise, im Magen zu überleben und zu gedeihen, indem sie die Produktion von Magensäure stoppen, die unter normalen Umständen Mikroben abtötet. Es bleibt jedoch abzuwarten, wie PPI die intrakolonischen Vorgänge, die zur Krankheit führen, genau beeinflussen.
Ein besseres Verständnis der Virulenz der C. diff-Stämme selbst könnte sich ebenfalls erheblich auf die Wirksamkeit von Präventions- und Behandlungsstrategien auswirken. Derzeit ist nicht viel über die Beziehung zwischen Stammvirulenz, Krankheitsübertragung und Krankheitsschwere bekannt, wenn überhaupt. Darüber hinaus ist die krankheitsverursachende Rolle der mit C. diff assoziierten Toxine A und B zwar erwiesen, doch sind zusätzliche Forschungsarbeiten erforderlich, um die Rolle eines binären Toxins beim Menschen zu bewerten.
Schließlich kommen viele Experten zu dem Schluss, dass die Inzidenz der in der Gemeinschaft erworbenen CDAD genau überwacht werden sollte, insbesondere in den Fällen, in denen dem Ausbruch keine Antibiotikatherapie vorausgeht. Wenn, wie vermutet, dieser Trend zunimmt, sind möglicherweise neue Strategien in der Gesundheitspolitik, im öffentlichen Bewusstsein, in der Krankheitsprävention und in der Behandlung erforderlich.
Thomas J. Louie, MD, ist von der University of Calgary, Abteilungen für Medizin und Mikrobiologie und Infektionskrankheiten.