Choreoathetose ist eine mögliche Nebenwirkung eines häufig verwendeten Antibiotikums

Abstract

Hintergrund: Choreoathetose (CAS) wird auf einige neuropsychiatrische Medikamente zurückgeführt; bei häufig verwendeten Antibiotika wird sie jedoch kaum berichtet. Ziele: Vorstellung eines Falles von Ceftriaxon (CTX)-induzierter CAS und Durchführung einer Literaturübersicht. Umgebung: Ein medizinisches Lehrkrankenhaus. Krankengeschichte: Einer 83-jährigen Frau mit Nierenerkrankung im Endstadium wurde CTX 2 g/Tag intravenös und Doxycyclin (DXC) 200 mg/Tag oral zur Behandlung einer akuten, in der Gemeinschaft erworbenen systemischen Infektion verschrieben. 3 Tage nach der Verabreichung beider Medikamente entwickelte sich CAS. Das Absetzen von CTX und DXC führte zu einer vollständigen Auflösung der CAS am folgenden Tag. Es wurden weder neurologische Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von DXC noch pharmakologische Wechselwirkungen zwischen DXC und CTX gemeldet. Daher konnte die Entwicklung der CAS auf CTX zurückgeführt werden. Schlussfolgerung: CTX sowie andere ß-Lactam-Antibiotika induzieren einen Glutamatüberschuss im Striatum und in der Großhirnrinde, was zu neurologischen Übererregbarkeitsstörungen führt. Eine Dosierungsanpassung dieser Antibiotika in Abhängigkeit von der renalen Clearance der Patienten ist gerechtfertigt.

© 2017 The Author(s). Published by S. Karger AG, Basel

Einführung

Die Choreoathetose (CAS) ist eine unwillkürliche Bewegungsstörung (IMD), die durch eine unrhythmische, schleudernde, fließende und drehende Bewegungsstörung einer oder mehrerer Gliedmaßen gekennzeichnet ist. Die Entwicklung von CAS wird auf verschiedene Ursachen zurückgeführt, sowohl auf neurologische als auch auf systemische Erkrankungen, wie genetische und erbliche Störungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen, systemischer Lupus erythematodes und andere Bindegewebserkrankungen, Hyperthyreose, Hypoparathyreoidismus, Poststreptokokkeninfektion (rheumatische oder Sydenham-Chorea), fokale zerebrale Infektionen, Hyperglykämie, postanoxische und posttraumatische Hirnverletzungen usw. Fälle von arzneimittelinduzierter CAS wurden bisher nur selten gemeldet. Abgesehen von neuropsychiatrischen Wirkstoffen wurden nur sehr wenige andere Medikamente mit dem Auftreten von CAS in Verbindung gebracht. Hier stellt der Autor den Fall einer Patientin im fortgeschrittenen Alter mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) vor, bei der nach der Behandlung mit Ceftriaxon (CTX) wegen einer akuten undifferenzierten systemischen Infektion eine CAS auftrat.

Fallvorgeschichte

Eine 83-jährige Frau litt seit langem an essentieller Hypertonie, die schließlich 8 Jahre zuvor mit ESRD kompliziert wurde. Sie benötigte eine regelmäßige Hämodialyse (2 Sitzungen/Woche), um ihr physiologisches Gleichgewicht zu erhalten. Ihr allgemeiner Gesundheitszustand war bis 5 Tage vor der ersten Vorstellung stabil gewesen, als sie akutes hohes Fieber und Unwohlsein ohne organspezifische Symptome bekam. Das erste vollständige Blutbild ergab eine Gesamtzahl weißer Blutkörperchen von 4,54 × 103 Zellen/µl, davon 76,6 % polymorphkernige Zellen, 12,8 % Lymphozyten, 9,5 % Monozyten, 0,7 % Eosinophile und 0,4 % Basophile. Das Hämoglobin lag bei 11,5 g/dL mit hypochromen und mikrozytären Erythrozyten, und die Thrombozytenzahl betrug 178 × 103 Zellen/µL. Der Blutzucker betrug 133 mg/dL. Der Blut-Harnstoff-Stickstoff betrug 69,7 mg/dL. Der Kalziumspiegel lag bei 10,5 mg/dL und der Phosphorspiegel bei 4,5 mg/dL. Alle oben genannten Laborergebnisse waren mit denen vergleichbar, die kürzlich bei mehreren Nachuntersuchungen ermittelt worden waren. Es wurden zwei Blutkulturproben zur Identifizierung des verursachenden Organismus entnommen, aber die Ergebnisse standen noch aus. Der behandelnde Arzt verschrieb als primäre antimikrobielle Mittel intravenöses CTX 2 g/Tag in Kombination mit oralem Doxycyclin (DXC) 200 mg/Tag. Drei Tage später wurde der Patient mit einer subakuten beidseitigen und symmetrischen CAS, die sowohl die oberen als auch die unteren Gliedmaßen betraf, wieder in die Notaufnahme eingeliefert, wo sie innerhalb von 8 Stunden nach Beginn ihren Höhepunkt und ein Plateau erreichte. Die abnorme Bewegung verschwand jedoch vollständig, als sie schlief. Ihr Bewusstsein und andere neurologische Funktionen blieben völlig unbeeinflusst. Bei diesem Besuch war ihr Fieber abgeklungen, und auch die Ergebnisse der wiederholten Blutchemie- und Nierenfunktionstests waren im Vergleich zu den anfänglichen Werten unauffällig. Eine Magnetresonanztomographie des Gehirns zeigte nur eine mäßig diffuse und altersgemäße zerebrale Atrophie ohne signifikante intrakranielle Anomalien. Aufgrund des Vorliegens einer nicht-lateralisierten IMD, der Verbesserung des infektiösen Zustands und der zeitlichen Nähe zwischen der Exposition gegenüber antimikrobiellen Mitteln und dem Auftreten der CAS wurde nach Abschluss der neurologischen Untersuchung vorläufig die Diagnose einer medikamenteninduzierten IMD gestellt. Daher wurden sowohl CTZ als auch DXC sofort abgesetzt. Die CAS ging langsam zurück und verschwand am folgenden Tag vollständig. Auch die bei der Erstvorstellung entnommenen Blutkulturen für Bakterien zeigten schließlich kein Organismenwachstum mehr.

Diskussion

CTX ist ein weit verbreitetes ß-Lactam-Antibiotikum mit einem breiten bakterioziden Spektrum sowohl gegenüber grampositiven als auch gramnegativen Bakterien. Während seine Eliminationshalbwertszeit (T1/2) bei Normalpersonen 6-9 Stunden beträgt, verlängert sie sich bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) auf 16,6 Stunden: Kreatinin-Clearance (CCr) ˂5 mL/min/1,73 m2 . Obwohl CTX dialysierbar ist, erreicht seine Blutkonzentration während der Hämodialyse unabhängig von der CCr den bakterioziden Bereich. Da CTX eine mäßig längere T1/2-Zeit hat und durch die Hämodialyse nicht beeinträchtigt wird, ist die Verabreichung einer einmal täglichen Dosis von CTX rationell und praktisch, um anfällige Organismen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion auszurotten. Häufige unerwünschte Wirkungen von CTX sind Hautausschlag, Atemwegserkrankungen, allgemeines körperliches Unwohlsein und Magen-Darm-Beschwerden, während eine Beteiligung des Nervensystems selten erwähnt wurde. DXC ist ein Breitspektrum-Antibiotikum der Tretracyclin-Klasse gegen Bakterien und Protozoen. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen gehören Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, erythematöser Hautausschlag und Photosensibilität. Im Gegensatz zu CTX wurde keine neurologische Nebenwirkung im Zusammenhang mit der DXC-Verabreichung gemeldet.

Viele Formen von medikamenteninduzierter IMD können auftreten, wie Parkinsonismus, Tremor und Dystonie, aber selten CAS. Nur von einigen wenigen neuropsychiatrischen Arzneimitteln wurde berichtet, dass sie CAS auslösen können, z. B. Phenytoin, Lithium und Pemolin, aber CTX wird in englischen Literaturübersichten kaum in diesen Zusammenhang gestellt. Es wurde nur ein früherer Bericht von Sato et al. über 4 Fälle von CTX-induzierter CAS bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz gefunden. Abgesehen von den genannten CAS-Fällen, bei denen es sich um subkortikale striatale neuronale Störungen handelt, wurden einige wenige Fälle von reversibler Enzephalopathie nach Absetzen von CTX berichtet. Darüber hinaus wurden 1 Fall und 2 weitere Fälle von nicht konvulsivem Status epilepticus, die auf die Behandlung mit CTX zurückgeführt wurden, berichtet und zusammengefasst. Interessanterweise wurde auch ein Fall von rezidivierendem nicht konvulsivem Status epilepticus nach erneuter Verabreichung von CTX dokumentiert. Diese Fallberichte bestätigen die mit der Einnahme von CTX verbundene Neurotoxizität.

Die neuronalen Mechanismen, die dem medikamenteninduzierten CAS zugrunde liegen, sind nicht gut verstanden. Eine gestörte Modulation der γ-Buttersäure (GABA), die Freisetzung von Zytokinen (z. B. Tumornekrosefaktor-α), die durch bakterielles Endotoxin reguliert wird, und interessanterweise ein Überschuss an Glutamat, einem neuroexzitotoxischen Neurotransmitter, wurden als Hypothesen aufgestellt. Eine übermäßige Expression von glutaminergen Neurotransmittern wurde in einem experimentellen Rattenmodell der Parkinson-Krankheit mit einer nigrostriatalen neuronalen Schädigung in Verbindung gebracht. Das Ungleichgewicht zwischen exzitatorischen und inhibitorischen motorischen Kontrollbahnen innerhalb des Striatums kann also das Auftreten von IMD verursachen. Darüber hinaus wurden in einem Tiermodell der Huntington-Krankheit nicht nur subkortikale Neuronen des Striatums, sondern auch kortikale Neuronen durch einen Glutamatüberschuss geschädigt. Somit übt Glutamat sowohl auf kortikale als auch auf subkortikale striatale Neuronen einen bedeutenden Einfluss aus, der bei einem ausgeprägten Überschuss im Gehirn zu einer Vielzahl von neurologischen Störungen wie Krampfanfällen, Enzephalopathie und IMD führt. Da die klinische Präsentation in diesem Fall typisch für IMD war, bei der die Symptome während des Schlafs vollständig verschwanden, und die Patientin keine intrakranielle Infektion aufwies, da sie während beider Präsentationen bei klarem Bewusstsein war, war weder eine Anfallserkrankung noch eine Infektion des zentralen Nervensystems wahrscheinlich.

Bei dem hier berichteten Fall handelt es sich um einen Patienten im fortgeschrittenen Alter mit einer langen Vorgeschichte von ESRD, der eine Komedikation von CTX und DXC zur Behandlung einer akuten systemischen Infektion erhielt, bei der eine bakterielle oder rickettsiale Infektion wahrscheinlich war (eine endemische Infektion in unserer Region). Bei der Durchsicht der bisherigen Veröffentlichungen durch den Autor konnte keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen CTX und DXC festgestellt werden. Daher ist es in diesem Fall möglich, dass CTX zur Entwicklung von CAS beigetragen hat. Die rasche Auflösung und das Verschwinden von CAS nach Absetzen von CTX unterstützt den zeitlichen Zusammenhang zwischen der Einnahme von CTX und der Entwicklung von CAS bei ansonsten normalen Labor- und Neurobildgebungsstudien. Der zeitliche Zusammenhang zwischen der Neurotoxizität von Cephalosporinen hat Berichten zufolge eine Latenzzeit von 1-10 Tagen nach der Exposition und verschwindet 2-7 Tage nach dem Absetzen. Die stark beeinträchtigte CCr verändert das pharmakokinetische Profil des Medikaments und potenziert seine Akkumulation, so dass es die therapeutische Konzentration übersteigt, was bei normalen Personen nie vorkommt. Daher sollte diese mögliche Nebenwirkung bei hochbetagten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Betracht gezogen werden, selbst wenn eine reguläre Dosierung von CTX verschrieben wird. Insbesondere ist es möglich, dass nicht nur CTX, sondern auch andere ß-Lactam-Antibiotika den Klasseneffekt dieser Nebenwirkung ausüben. Eine Deeskalation der Dosierung auf der Grundlage von CCr ist für alle Medikamente bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz von entscheidender Bedeutung.

Danksagungen

Der Autor dankt Dr. Korn Lertpipopmetha und Dr. Kittithat Taemkaew für ihren Einsatz bei der Behandlung dieser Patientin und die zur Verfügung gestellten medizinischen Informationen.

Ethikerklärung

Das Manuskript wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Prince of Songkla Universität geprüft und genehmigt (Bescheinigung Nr. 59-141-14-1). Vom Patienten wurde eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt.

Disclosure Statement

Der Autor hat keinen Interessenkonflikt zu erklären.

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