Cobimetinib

Identifikation

Name Cobimetinib Zugangsnummer DB05239 Beschreibung

Cobimetinib ist ein oral wirksames, starkes und hochselektives kleines Molekül, das die Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase 1 (MAP2K1 oder MEK1) und zentrale Komponenten des RAS/RAF/MEK/ERK-Signaltransduktionswegs hemmt. Es ist in der Schweiz und in den USA in Kombination mit Vemurafenib für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem BRAF-V600-Mutations-positivem Melanom zugelassen.

Typ Small Molecule Gruppen Zugelassen, Untersuchungsstruktur

3D

Download

Ähnliche Strukturen

Struktur für Cobimetinib (DB05239)

×

Schließen

Gewicht Durchschnitt: 531.318
Monoisotop: 531.06306 Chemische Formel C21H21F3IN3O2 Synonyme

• Cobimetinib

Externe IDs

• GDC 0973
• GDC-0973
• GDC0973
• RG 7420
• RG-7420
• RG7420
• RO5514041
• XL 518
• XL-518
• XL518

Pharmakologie

Indikation

Zur Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF V600E- oder V600K-Mutation. Cobimetinib wird in Kombination mit Vemurafenib, einem BRAF-Inhibitor, angewendet.

Assoziierte Erkrankungen

• Metastasiertes Melanom
• Untherapierbares Melanom

Kontraindikationen &Blackbox-Warnungen

Pharmakodynamik

Cobimetinib ist ein reversibler Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase 1 (MAPK)/extrazellulären signalregulierten Kinase 1 (MEK1) und MEK2. Präklinische Studien haben gezeigt, dass dieser Wirkstoff das Wachstum von Tumorzellen hemmt, die eine BRAF-Mutation tragen, die mit vielen Tumorarten in Verbindung gebracht wird. MEK1 ist eine Threonin-Tyrosin-Kinase und eine Schlüsselkomponente des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegs, der in menschlichen Tumoren häufig aktiviert ist. MEK1 ist für die Übertragung wachstumsfördernder Signale von zahlreichen Rezeptor-Tyrosin-Kinasen erforderlich. Cobimetinib wird in Kombination mit Vemurafenib eingesetzt, da der klinische Nutzen eines BRAF-Inhibitors durch intrinsische und erworbene Resistenz begrenzt ist. Die Reaktivierung des MAPK-Signalwegs trägt wesentlich zum Scheitern der Behandlung von BRAF-mutierten Melanomen bei. Etwa 80 % der Melanomtumore werden aufgrund der Reaktivierung des MAPK-Signalwegs resistent gegen BRAF-Inhibitoren. BRAF-Inhibitor-resistente Tumorzellen reagieren empfindlich auf eine MEK-Inhibition, weshalb Cobimetinib und Vemurafenib zu einer dualen Hemmung von BRAF und seinem nachgeschalteten Ziel, MEK, führen.

Wirkmechanismus

MEK-Inhibitor Cobimetinib bindet spezifisch an MEK1 und hemmt dessen katalytische Aktivität, was zu einer Hemmung der Phosphorylierung und Aktivierung der extrazellulären signalverwandten Kinase 2 (ERK2) und einer verringerten Proliferation der Tumorzellen führt. Cobimetinib und Vemurafenib zielen auf zwei verschiedene Kinasen im RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg ab.

Absorption

Die Bioverfügbarkeit von Cobimetinib beträgt 46%, die AUC und Cmax wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.

Verteilungsvolumen

806L bei Krebspatienten basierend auf einer Populations-PK-Analyse.

Proteinbindung

95% werden an menschliches Plasmaprotein gebunden.

Metabolismus

Cobimetinib wird hauptsächlich über CYP3A-Oxidation und UGT2B7-Glucuronidierung verstoffwechselt, wobei keine größeren Metaboliten gebildet werden.

Ausscheidungsweg

76% der Dosis wurden in den Fäzes wiedergefunden, davon 6,6% als unverändertes Arzneimittel. 17,8 % der Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden, davon 1,6 % als unveränderte Substanz.

Halbwertszeit

Die durchschnittliche Halbwertszeit betrug 44 Stunden.

Clearance

13.9L/h

Unerwünschte Wirkungen

Toxizität

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>20 %) von Cobimetinib sind Durchfall, Photosensibilitätsreaktionen, Übelkeit, Fieber und Erbrechen.

Betroffene Organismen

• Menschen und andere Säugetiere

Pathways Not Available Pharmacogenomic Effects/ADRs Not Available

Interactions

Drug Interactions

• Zugelassen
• Veterinärmedizinisch zugelassen
• Nutrazeutisch
• Unzulässig
• Zurückgezogen
• Untersuchung
• Experimentell
• Alle Drogen

Droge	Interaktion
Integriere Drogen-.Arzneimittel Wechselwirkungen in Ihre Software
Abametapir	Die Serumkonzentration von Cobimetinib kann erhöht werden, wenn es mit Abametapir kombiniert wird.
Abatacept	Der Metabolismus von Cobimetinib kann bei Kombination mit Abatacept erhöht sein.
Abemaciclib	Der Metabolismus von Abemaciclib kann bei Kombination mit Cobimetinib verringert sein.
Abirateron	Der Metabolismus von Cobimetinib kann bei Kombination mit Abirateron vermindert sein.
Acalabrutinib	Der Metabolismus von Cobimetinib kann bei Kombination mit Acalabrutinib vermindert sein.
Acenocoumarol	Der Metabolismus von Acenocoumarol kann bei Kombination mit Cobimetinib vermindert sein.
Acetaminophen	Der Metabolismus von Cobimetinib kann bei Kombination mit Acetaminophen erhöht sein.
Acetazolamid	Der Metabolismus von Cobimetinib kann bei Kombination mit Acetazolamid verringert sein.
Acetylcystein	Die Ausscheidung von Cobimetinib kann bei Kombination mit Acetylcystein vermindert sein.
Adalimumab	Der Stoffwechsel von Cobimetinib kann bei Kombination mit Adalimumab erhöht sein.

Verbessern Sie die Ergebnisse für Ihre Patienten

Erstellen Sie effektive Entscheidungshilfen mit dem umfassendsten Medikamenten-Interaktions-Checker der Branche.

Erfahren Sie mehr

Nahrungsmittelinteraktionen

• Mieden Sie Grapefruitprodukte. Grapefruit hemmt den Metabolismus von Cobimetinib über den CYP3A4-Stoffwechselweg und kann daher die Serumspiegel von Cobimetinib erhöhen.
• Johanniskraut meiden. Dieses Kraut induziert den CYP3A4-Stoffwechsel, was die Serumspiegel von Cobimetinib verringern kann.
• Mit oder ohne Nahrung einnehmen. Die Bioverfügbarkeit von Cobimetinib wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.

Produkte

Produktbestandteile

Markenrezeptpflichtige Produkte

Name	Dosierung	Stärke	Route	Labeller	Vermarktungsbeginn	Vermarktungsende	Region	Bild
Cotellic	Tablet, film coated	20 mg/1	Oral	Genentech, Inc.	2015-11-10	Nicht zutreffend	US
Cotellin	Tablette	20 mg	Oral	Hoffmann La Roche	2016-04-06	Nicht anwendbar	Kanada
Cotellic	Tablette, Film coated	20 mg/1mg	Oral	Delpharm Milano Srl	2015-11-10	2018-02-16	US
Cotellic	Tablette, filmbeschichtet	20 mg	Oral	Roche Zulassung Gmb H	2020-12-23	Nicht anwendbar	EU

Kategorien

ATC Codes L01XE38 – Cobimetinib

• L01XE – Proteinkinaseinhibitoren
• L01X – ANDERE ANTINEOPLASTISCHE MITTEL
• L01 – ANTINEOPLASTISCHE WIRKSTOFFE
• L – ANTINEOPLASTISCHE UND IMMUNOMODULIERENDE WIRKSTOFFE

Arzneimittelkategorien Chemische TaxonomieBeschreibung Diese Verbindung gehört zu der Klasse der organischen Verbindungen, die als Anthranilamide bekannt sind. Dabei handelt es sich um aromatische Verbindungen, die eine Benzolcarboxamid-Einheit enthalten, die in der 2-Position des Benzolrings eine Aminogruppe trägt. Königreich Organische Verbindungen Oberklasse Benzoide Klasse Benzol und substituierte Derivate Unterklasse Benzoesäuren und Derivate Direkter Elternteil Anthranilamide Alternative Elternteile 2-Aminobenzamide / 3-Halogenbenzoesäuren und Derivate / 4Halogenbenzoesäuren und Derivate / Anilin und substituierte Aniline / Benzoylderivate / Iodbenzole / Fluorbenzole / Piperidine / Arylfluoride / Aryliodide / Vinylogige Amide / Tertiäre Carbonsäureamide / Tertiäre Alkohole / 1,2-Aminoalkohole / Aminosäuren und Derivate / Azetidine / Dialkylamine / Azacyclische Verbindungen / Kohlenwasserstoffderivate / Organische Oxide / Organofluoride / Organopnictogene Verbindungen / Organoiodide zeigen 13 weitere Substituenten 1,2-Aminoalkohol / 2-Aminobenzamid / 3-Halogenbenzoesäure oder Derivate / 4Halogenbenzoesäure oder Derivate / Alkohol / Amin / Aminosäure oder Derivate / Aminobenzamid / Aminobenzoesäure oder Derivate / Anilin oder substituierte Aniline / Anthranilamid / Aromatische heteromonocyclische Verbindung / Arylfluorid / Arylhalogenid / Aryljodid / Azacyclus / Azetidin / Benzoyl / Carboxamidgruppe / Carbonsäurederivat / Fluorbenzol / Halobenzol / Halobenzoesäure oder Derivate / Kohlenwasserstoffderivat / Iodbenzol / Organische Stickstoffverbindung / Organisches Oxid / Organische Sauerstoffverbindung / Organofluorid / Organohalogenverbindung / Organoheterocyclische Verbindung / Organoiodid / Organostickstoffverbindung / Organooxygenverbindung / Organopnictogene Verbindung / Piperidin / Sekundäres aliphatisches Amin / Sekundäres Amin / Tertiärer Alkohol / Tertiäres Carbonsäureamid / Vinylogiges Amid 31 weitere anzeigen Molekulares Gerüst Aromatische heteromonozyklische Verbindungen Externe Deskriptoren Nicht verfügbar

Chemische Identifikatoren

UNII ER29L26N1X CAS-Nummer 934660-93-2 InChI Key BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

Allgemeine Referenzen

1. Garnock-Jones KP: Cobimetinib: First Global Approval. Drugs. 2015 Oct;75(15):1823-30. doi: 10.1007/s40265-015-0477-8.
2. Han K, Jin JY, Marchand M, Eppler S, Choong N, Hack SP, Tikoo N, Bruno R, Dresser M, Musib L, Budha NR: Population pharmacokinetics and dosing implications for cobimetinib in patients with solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Nov;76(5):917-24. doi: 10.1007/s00280-015-2862-0. Epub 2015 Sep 13.
3. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
4. Tran KA, Cheng MY, Mitra A, Ogawa H, Shi VY, Olney LP, Kloxin AM, Maverakis E: MEK-Inhibitoren und ihr Potenzial bei der Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms: die Vorteile einer Kombinationstherapie. Drug Des Devel Ther. 2015 Dec 21;10:43-52. doi: 10.2147/DDDT.S93545. eCollection 2016.
5. Takahashi RH, Choo EF, Ma S, Wong S, Halladay J, Deng Y, Rooney I, Gates M, Hop CE, Khojasteh SC, Dresser MJ, Musib L: Absorption, Metabolism, Excretion, and the Contribution of Intestinal Metabolism to the Oral Disposition of Cobimetinib, a MEK Inhibitor, in Humans. Drug Metab Dispos. 2016 Jan;44(1):28-39. doi: 10.1124/dmd.115.066282. Epub 2015 Oct 8.

Externe Links KEGG Drug D10405 PubChem Compound 16222096 PubChem Substance 310264856 ChemSpider 17349374 BindingDB 50391802 RxNav 1722365 ChEBI 90851 ChEMBL CHEMBL2146883 ZINC ZINC000060325170 PharmGKB PA166160044 PDBe Ligand EUI RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Cobimetinib AHFS Codes

• 10:00.00 – Antineoplastische Wirkstoffe

PDB-Einträge 4an2 / 4lmn / 6v2z / 7juy FDA-Etikett

Klinische Studien

Klinische Studien

Pharmakoökonomie

Hersteller

Verpackungshersteller

Darreichungsformen

Preise nicht verfügbar Patente

Patentnummer	Pädiatrische Verlängerung	Zulassung	Ablauf (geschätzt)	Region
US8362002	No	2013-01-29	2026-10-05	US
US7803839	Nein	2010-09-28	2027-02-01	US
US10478400	Nein	2019-11-19	2036-06-29	US
US10590102	Nein	2016-06-30	2036-06-30	US

Eigenschaften

Zustand fest Experimentelle Eigenschaften nicht verfügbar Vorhersage Eigenschaften

Vorhergesagte ADMET-Merkmale Nicht verfügbar

Spektren

Massenspektren (NIST) Nicht verfügbar Spektren

Targets

Art Protein Organismus Mensch Pharmakologische Wirkung

Ja

Wirkung

Inhibitor

Allgemeine Funktion Rezeptor-Signalprotein-Tyrosinphosphatase-Aktivität Spezifische Funktion Doppelspezifische Proteinkinase, die als wesentlicher Bestandteil des MAP-Kinase-Signaltransduktionsweges fungiert. Die Bindung von extrazellulären Liganden wie Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Hormonen an… Genname MAP2K1 Uniprot ID Q02750 Uniprot Name Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Molekulargewicht 43438.65 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.

Enzyme

Art Protein Organismus Mensch Pharmakologische Wirkung

Unbekannt

Wirkungsweise

Substrat

Allgemeine Funktion Vitamin d3 25-.Hydroxylase-Aktivität Spezifische Funktion Cytochrome P450 sind eine Gruppe von Häme-Thiolat-Monooxygenasen. In Lebermikrosomen ist dieses Enzym an einem NADPH-abhängigen Elektronentransportweg beteiligt. Es führt eine Vielzahl von Oxidationsreaktionen durch… Genname CYP3A4 Uniprot ID P08684 Uniprot Name Cytochrome P450 3A4 Molekulargewicht 57342.67 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
2. Budha NR, Ji T, Musib L, Eppler S, Dresser M, Chen Y, Jin JY: Evaluation of Cytochrome P450 3A4-Mediated Drug-Drug Interaction Potential for Cobimetinib Using Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling and Simulation. Clin Pharmacokinet. 2016 Nov;55(11):1435-1445. doi: 10.1007/s40262-016-0412-5.

Art Protein Organismus Mensch Pharmakologische Wirkung

Unbekannt

Wirkung

Substrat

Allgemeine Funktion Xenobiotika-transportierende Atpase-Aktivität Spezifische Funktion Energieabhängige Effluxpumpe, die für eine verringerte Arzneimittelakkumulation in multiresistenten Zellen verantwortlich ist. Genname ABCB1 Uniprot ID P08183 Uniprot Name Multidrug resistance protein 1 Molekulargewicht 141477.255 Da

1. Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role of P-glycoprotein on the brain penetration and brain pharmacodynamic activity of the MEK inhibitor cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.

Transporter

Art Protein Organismus Mensch Pharmakologische Wirkung

Unbekannt

Wirkungen

Substrat

Schwacher Inhibitor

Allgemeine Funktion Natrium-unabhängige Transmembrantransporteraktivität für organische Anionen Spezifische Funktion Vermittelt die Na(+)-unabhängige Aufnahme von organischen Anionen wie Pravastatin, Taurocholat, Methotrexat, Dehydroepiandrosteron-Sulfat, 17-beta-Glucuronosyl-Estradiol, Estron-Sulfat, Prostagland… Genname SLCO1B1 Uniprot ID Q9Y6L6 Uniprot Name Solute carrier organic anion transporter family member 1B1 Molekulargewicht 76447.99 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.

Art Protein Organismus Mensch Pharmakologische Wirkung

Unbekannt

Wirkungsweise

Substrat

Inhibitor

Allgemeine Funktion Natrium-unabhängige Transmembrantransporteraktivität für organische Anionen Spezifische Funktion Vermittelt die Na(+)-unabhängige Aufnahme von organischen Anionen wie 17-beta-Glucuronosyl-Estradiol, Taurocholat, Trijodthyronin (T3), Leukotrien C4, Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), Methotre… Genname SLCO1B3 Uniprot ID Q9NPD5 Uniprot Name Solute carrier organic anion transporter family member 1B3 Molekulargewicht 77402.175 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.

Art Protein Organismus Mensch Pharmakologische Wirkung

Unbekannt

Wirkung

Schwacher Inhibitor

Allgemeine Funktion Xenobiotika-transportierende Atpase-Aktivität Spezifische Funktion Uratexporteur mit hoher Kapazität, der sowohl bei der renalen als auch bei der extrarenalen Uratausscheidung funktioniert. Spielt eine Rolle in der Porphyrin-Homöostase, da es den Export von Protoporhyrin IX (PPIX) sowohl aus dem… Genname ABCG2 Uniprot ID Q9UNQ0 Uniprot Name ATP-binding cassette sub-family G member 2 Molekulargewicht 72313.47 Da

1. Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role of P-glycoprotein on the brain penetration and brain pharmacodynamic activity of the MEK inhibitor cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.

Art Protein Organismus Mensch Pharmakologische Wirkung

Unbekannt

Wirkung

Substrat

Allgemeine Funktion Xenobiotika-transportierende Atpase-Aktivität Spezifische Funktion Energieabhängige Effluxpumpe, die für eine verringerte Arzneimittelakkumulation in multiresistenten Zellen verantwortlich ist. Genname ABCB1 Uniprot ID P08183 Uniprot Name Multidrug resistance protein 1 Molekulargewicht 141477.255 Da

×

Verbessern Sie die Ergebnisse für Patienten

Erstellen Sie effektive Entscheidungshilfen mit dem branchenweit umfassendsten Drug-Drug Interaction Checker.

Erfahren Sie mehr

Erstellt am 21. Oktober 2007 22:24 / Aktualisiert am 23. März 2021 14:28