Cockayne-Syndrom

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Was ist das Cockayne-Syndrom?

Das Cockayne-Syndrom ist eine seltene, genetisch bedingte, degenerative Multisystemerkrankung, die mit Mikrozephalie, Wachstumsstörungen, Lichtempfindlichkeit und Merkmalen des vorzeitigen Alterns einhergeht.

Wer bekommt das Cockayne-Syndrom?

Das Cockayne-Syndrom ist eine autosomal-rezessive genetische Störung, die alle Rassen und beide Geschlechter gleichermaßen betrifft. Die weltweite Prävalenz liegt bei etwa 2,5 Fällen pro Million und die Inzidenz bei 1 von 250.000 Lebendgeburten.

Was verursacht das Cockayne-Syndrom?

Das Cockayne-Syndrom wird durch Mutationen in Exzisionsreparatur-Kreuzkomplementationsgenen (ERCC) verursacht. Es besteht eine erhebliche genetische Heterogenität. Je nach betroffenem Gen, ERCC8 bzw. ERCC6, wurde es als CSA und CSB klassifiziert. CSB aufgrund von ERCC6-Mutationen macht 80 % der Fälle des Cockayne-Syndroms aus. Der Xeroderma pigmentosum-Cockayne-Syndrom-Überlappungskomplex (XP/CS) ist ein eigenständiger Genotyp/Phänotyp mit Mutationen in anderen ERCC-Genen (ERCC2, ERCC3, XPD).

Mutationen in ERCC-Genen können eine fehlerhafte DNA-Reparatur nach UV-Strahlungsexposition verursachen. Die Pathogenese des Cockayne-Syndroms ist jedoch komplexer, da sich die Veränderungen bereits beim Fötus und bei der Geburt zeigen können, bevor es zu einer UV-Exposition gekommen ist, und typischerweise das Nervensystem in Zellen betreffen, die nie der UV-Strahlung ausgesetzt waren. Klinisch ähnelt das Cockayne-Syndrom mitochondrialen Erkrankungen.

Genetik des Cockayne-Syndroms

Welche klinischen Merkmale weist das Cockayne-Syndrom auf?

Das Cockayne-Syndrom ist gekennzeichnet durch Mikrozephalie und Wachstumsstörungen nach der Geburt in Verbindung mit anderen klinischen Symptomen. Es wird in drei Typen eingeteilt, die auf dem Alter des Auftretens und den klinischen Merkmalen beruhen, was jedoch nicht unbedingt mit der genetischen Klassifizierung korreliert.

• Cockayne-Syndrom Typ 1 (CS-1) – die klassische Form tritt in der frühen Kindheit (1-2 Jahre) nach normaler intrauteriner Entwicklung und normalem Wachstum auf.
• Cockayne-Syndrom Typ 2 (CS-2) – die schwere Form tritt bei der Geburt oder im frühen Säuglingsalter auf, typischerweise mit intrauterinem Wachstumsversagen.
• Cockayne-Syndrom Typ 3 (CS-3) – milde oder atypische Form mit spätem Auftreten nach dem Alter von 2 Jahren.

Es gibt jedoch eine beträchtliche phänotypische Variabilität selbst zwischen betroffenen Geschwistern mit demselben Genotyp, und es gibt ein kontinuierliches Spektrum klinischer Merkmale.

Kutane Merkmale des Cockayne-Syndroms

• Fotosensibilität* – Hauptdiagnosemerkmal, aber in unterschiedlichem Ausmaß, einschließlich Sonnenbrand selbst bei minimaler Exposition.
• Kalte Extremitäten* – anhaltend kalte Hände und Füße, die unverhältnismäßig groß sein können
• Verlust von subkutanem Fett*
• Vorzeitige Alterung der Haut mit Faltenbildung
• Dünnes, trockenes Haar mit vorzeitigem Ergrauen
• Hypohidrose.

Häufige Merkmale des Cockayne-Syndroms

• Typische Gesichtszüge* – Schnabelnase, tief eingesunkene Augen, Progerie-ähnliche Merkmale
• Beidseitiger sensorineuraler Hochton-Hörverlust*
• Intentionstremor*
• Gelenkkontrakturen* – am häufigsten an den unteren Extremitäten
• Katarakt im Alter von 4 Jahren*
• Proportionaler Kleinwuchs
• Die frühe Entwicklung kann normal erscheinen, aber spätere Verzögerungen führen zu einer fortschreitenden Verschlechterung des Verhaltens und des Intellekts
• Augen – zusätzlich zum Grauen Star ist eine fortschreitende „Salz- und Pfeffermuster“-Pigmentierung der Netzhaut charakteristisch für das Cockayne-Syndrom. Weitere Augenzeichen sind Nystagmus und Strabismus.

Welche Komplikationen können beim Cockayne-Syndrom auftreten?

Komplikationen, die aus dem Cockayne-Syndrom resultieren, können die folgenden sein:

• Zahnanomalien – Karies, Schmelzhypoplasie, abnorme Zahnform, oder Anzahl
• Bluthochdruck
• Nierenversagen
• Vorzeitige Atherosklerose
• Gastroösophagealer Reflux kann schwerwiegend sein und zu Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme führen
• Progressive periphere motorische und sensorische Neuropathie, die Schwierigkeiten beim Gehen Blasen- und Darmstörungen
• Hautkrebs, nicht aber andere bösartige Erkrankungen
• Akutes, manchmal tödliches Leberversagen aufgrund von Metronidazol, das daher beim Cockayne-Syndrom kontraindiziert ist.

Wie wird das Cockayne-Syndrom diagnostiziert?

Der Verdacht auf das Cockayne-Syndrom sollte bei einem Kind mit postnataler Gedeihstörung, Mikrozephalie und zwei der anderen mit Sternchen (*) gekennzeichneten klinischen Befunde geäußert werden.

Die Diagnose wird durch genetische Tests und den Nachweis von Mutationen in den ERCC-Genen bestätigt. Dies kann zu einer genetischen Untersuchung der Eltern und einer pränatalen Diagnose bei nachfolgenden Schwangerschaften führen.

CT- und MRT-Scans können eine Vielzahl von Neuropathologien zeigen, einschließlich einer schweren Atrophie der weißen Hirnsubstanz, die zu Mikrozephalie führt, einer Atrophie des Kleinhirns, einer Verkalkung der Basalganglien und einer fleckigen Demyelinisierung („tigroide Leukodystrophie“).

Wie lautet die Differentialdiagnose für das Cockayne-Syndrom?

• Xeroderma pigmentosum
• Progerie
• Rothmund-Thomson-Syndrom
• Bloom-Syndrom.

Wie wird das Cockayne-Syndrom behandelt?

Es gibt keine Heilung für das Cockayne-Syndrom. Die Behandlung ist unterstützend und darauf ausgerichtet, Komplikationen vorzubeugen und zu bewältigen.

Allgemeine Maßnahmen

• Sonnenschutz für Haut und Augen
• Physiotherapie/Beschäftigungstherapie
• Ernährungsberatung.

Spezifische Maßnahmen

Eine regelmäßige Überwachung wird für die Entwicklung von Komplikationen empfohlen, einschließlich:

• Zahnpflege
• Augenpflege
• Hörprüfung
• Blutdrucküberwachung
• Blutuntersuchungen – Nierenfunktion, Leberfunktion, Blutzucker.

Eine genetische Beratung kann für Familienmitglieder empfohlen werden.

Wie ist das Ergebnis beim Cockayne-Syndrom?

Das Cockayne-Syndrom ist mit einer verringerten Lebenserwartung verbunden, mit einem mittleren Sterbealter von 12 Jahren: CS-1, 16 Jahre; CS-2, 5 Jahre; CS-3, über 30 Jahre. Die häufigste Todesursache sind Atemwegskomplikationen wie Lungenentzündung.